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肥胖是一个重大的全球健康挑战，显著影响维生素D的代谢和状态。大量研究一致表明，体脂与血清25-羟基维生素D [25(OH)D]浓度之间存在负相关关系。新兴证据表明，肥胖中较低的血清25(OH)D在很大程度上反映了分布和代谢的改变，而非真正的功能性缺乏的均匀状态
肥胖是一个重大的全球健康挑战，显著影响维生素D的代谢和状态。大量研究一致表明，体脂与血清25-羟基维生素D [25(OH)D]浓度之间存在负相关关系。新兴证据表明，肥胖中较低的血清25(OH)D在很大程度上反映了分布和代谢的改变，而非真正的功能性缺乏的均匀状态。脂肪组织既作为储存室，也作为能够调节维生素D处理过程的代谢活跃器官。机制包括维生素D在脂肪中的隔离、在更大身体质量中的体积稀释，以及参与维生素D代谢的酶的局部表达。因此，肥胖个体通常对补充剂表现出血清25(OH)D的迟钝增加，这与改变的药代动力学和增加的分布体积一致。体重减轻，特别是内脏脂肪的减少，与循环25(OH)D的适度增加相关，进一步支持了基于分布的机制。尽管肥胖中低25(OH)D水平与胰岛素抵抗、炎症和代谢综合征（MetS）相关，但随机对照试验（RCTs）并未一致证明补充剂能改善该人群的临床相关结局。荟萃分析证实，肥胖个体补充后血清25(OH)D的增加较小，表明通常需要更高的剂量才能达到与正常体重受试者相当的水平。因此，肥胖是维生素D缺乏的一个主要决定因素，强调了在体重管理的同时需要个体化的补充策略。理解肥胖中低25(OH)D的机制基础对于区分真正缺乏与分布改变、指导临床决策以及优化干预措施以维持足够的维生素D状态和支持代谢健康至关重要。
1. Introduction：肥胖与维生素D缺乏在全球高度流行且常共存，肥胖是预测低血清25-羟基维生素D [25(OH)D]浓度的最强因素之一，仅次于有限日照暴露。观察性研究一致显示肥胖指标与血清25(OH)D水平呈负相关，但这一关系是否代表真正的功能性缺乏仍存争议，可能反映的是在扩大身体质量中的分布、储存和代谢改变。总血清25(OH)D可能无法完全反映组织可用性，尤其在维生素D结合蛋白（DBP）浓度改变或分布体积增加的情况下。提出的机制包括脂肪组织中的隔离、大脂肪和瘦组织室中的体积稀释，以及代谢酶表达的改变。孟德尔随机化研究提示肥胖因果性地降低血清25(OH)D，而低维生素D状态并不导致肥胖。活性形式1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)2D]可能参与限制与肥胖相关的组织损伤和代谢并发症，但大型RCTs未显示补充剂对体重或主要心脏代谢结局的一致益处。
2. Adipose Tissue as a Dynamic Reservoir of Vitamin D：白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）是维生素D的主要储存场所。脂肪组织表达维生素D受体（VDR）及关键代谢酶，维生素D通过1,25(OH)2D-VDR-视黄醇X受体（RXR）复合物调节脂肪细胞分化。早期研究（如Rosenstreich等）证明脂肪组织是维生素D的主要储存库，约80%放射性标记的维生素D3在6周内定位在脂肪中。人类研究显示，约65%的维生素D以胆钙化醇形式储存，其中近四分之三在脂肪中，而25(OH)D分布更均匀。长期补充后，脂肪组织维生素D储存量显著增加，且脂肪组织还进行25-羟化和1α-羟化生成活性钙三醇，以及通过CYP24A1进行分解代谢，表明脂肪组织是动态的代谢活跃储存器。
3. Mechanisms Linking Obesity and Low 25(OH)D：肥胖个体维生素D缺乏的高患病率部分归因于生活方式差异，但机制涉及隔离假说、体积稀释假说和基因多态性。3.1 隔离假说：肥胖个体在同等暴露下血清25(OH)D反应减弱，因维生素D被隔离在脂肪组织中，降低生物利用度，但脂肪组织作为动态储存器缓慢交换。3.2 体积稀释假说：调整总体重后，脂肪质量并非预测补充反应的最佳指标，体积稀释假说认为维生素D分布在更大的总体质量（包括脂肪和瘦组织）中导致浓度降低，每kg/m2 BMI增加与约1.15%血清25(OH)D下降相关。3.3 维生素D相关基因多态性：VDR、DBP和CYP27B1基因多态性与肥胖标志物相关，CYP27B1在肥胖个体白色脂肪组织中表达较低，可能限制局部活性激素生成。孟德尔随机化分析表明低25(OH)D对BMI无直接影响，但VDR多态性可能影响补充后内脏脂肪和腰围。约99%循环25(OH)D和1,25(OH)2D与DBP或白蛋白结合，因此游离或生物可利用维生素D可能更准确反映组织充分性，肥胖个体常维持正常钙稳态提示低总25(OH)D可能并非真正功能性缺乏。
4. Efficacy of Vitamin D Supplementation in Individuals with Obesity：肥胖个体对补充的反应降低，荟萃分析显示补充有效性下降，即使增加剂量也未能显著提高血清水平。基于体重和年龄的预测方程被提出，例如Zittermann等、Drincic等和Van Groningen等开发的模型，强调需体重调整剂量。Ekwaru等分析发现肥胖个体需约2-3倍、超重个体需约1.5倍剂量才能达到与正常体重相当的血清25(OH)D浓度。
5. Vitamin D, Obesity, and Metabolic Dysregulation：低维生素D水平与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病风险增加相关，部分由内脏肥胖和内分泌代谢紊乱介导。在分子水平，活性维生素D（钙三醇）通过激活VDR调节胰岛素信号通路，改善胰岛素敏感性和葡萄糖利用。同时，维生素D减轻肥胖相关低度炎症和氧化应激，抑制促炎因子，调节脂肪因子分泌，改善线粒体功能，下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），并保护胰腺β细胞免受凋亡。临床证据表明补充可能有益于瘦素和脂联素水平、减少胰岛素抵抗，但RCTs结果不一致，主要受到基线维生素D状态和剂量方案的影响。波兰指南建议对超重或肥胖的糖尿病前期患者进行常规筛查，并根据体重调整个体化高剂量补充。
6. Effect of Weight Reduction on Serum 25(OH)D Concentrations：体重减轻，尤其是饮食诱导或减肥手术后，通常增加血清25(OH)D浓度，且不伴随皮下脂肪组织中25-羟化酶表达的变化，支持分布体积减少的机制。前瞻性研究显示BMI降低≥1 kg/m2与25(OH)D升高约4.5 nmol/L相关，而体重增加则下降。系统综述证实每10 kg体重减轻与6 nmol/L 25(OH)D增加相关，每10%脂肪质量减少与9 nmol/L增加相关，内脏脂肪减少的效果更显著（含约多20%维生素D）。一项干预研究中，腹腔内脂肪体积减少50%与血清25(OH)D增加26%相关，表明脂肪组织是可逆的储存器。
7. Can Vitamin D Influence the Development or Course of Obesity?：现有证据表明，脂肪组织中的钙三醇生成受稳态调节，非甲状旁腺激素介导，且钙三醇抑制前脂肪细胞成熟，但主要基于细胞模型。维生素D通过VDR直接作用于脂肪组织，可能刺激脂解、减少脂质积累、下调脂肪生成基因并上调脂解基因。钙三醇还能通过非基因组途径增加细胞内钙诱导成熟脂肪细胞凋亡。然而，RCTs未显示补充剂对肥胖指标有显著效果。最大规模试验Women's Health Initiative（WHI）发现每日400 IU维生素D3联合1000 mg钙仅对基线钙摄入不足的绝经后女性有轻微体重减轻作用（平均差异-130 g）。荟萃分析未发现补充剂对脂肪质量或BMI的独立显著影响，但少数研究提示可能对内脏脂肪有适度减少，但钙的干扰无法排除。
8. Safety of Supplementation and Indications for Monitoring Vitamin D Levels：血清总25(OH)D（包括25(OH)D3和D2）是公认的维生素D状态生物标志物，最佳范围为75-125 nmol/L，但骨骼外效应的最佳浓度存在争议。测量应在冬末或早春进行以最大化检测缺乏。临床判断需识别高危个体，并根据年龄、体重和健康状况解释结果。目前指南强调根据个体因素调整预防和治疗方案。
9. Vitamin D Supplementation in Obese Patients: Current Recommendations：肥胖是维生素D缺乏的主要风险因素，但美国内分泌学会（2024）指南不推荐常规测量25(OH)D，因筛查和补充未改善临床结局。波兰指南（2023）则将肥胖明确定义为高危人群，推荐约双倍标准剂量及更高的安全上限。
10. Efficacy of Vitamin D Supplementation in Obesity：大型RCTs（VITAL、D-HEALTH、WHI、FIND）未显示补充剂对体重、脂肪量、胰岛素敏感性或主要心脏代谢终点的一致效果。芬兰FIND研究亚组分析提示，每日3200 IU剂量与肥胖者主要心血管事件减少相关，且达到血清25(OH)D>100 nmol/L可降低糖尿病前期患者的2型糖尿病风险。主要限制包括基线25(OH)D较高、人群相对健康、剂量较低。建议针对低血清25(OH)D个体进行每日补充，并根据BMI和代谢特征调整剂量。
11. Research Gaps and Future Directions：RCTs结果不一致源于方法学异质性，包括基线水平、补充方案、干预时长和人群特征。大型试验多纳入基线充足者，限制了对缺乏和代谢脆弱人群的效用。需要确定最佳生物标志物，如游离和生物可利用25(OH)D及维生素D代谢物比值（VMR = 24,25(OH)2D3/25(OH)D3），以更准确反映状态。还需机制研究阐明脂肪组织中维生素D代谢、组织分布和受体信号的改变，以及长期高剂量安全性、钙镁等辅因子作用和基因-营养相互作用。将维生素D评估整合到更广泛的代谢和营养框架中，可能促进个性化策略。
12. Conclusions：肥胖是低血清25(OH)D的重要风险因素，由脂肪组织隔离增加、分布体积扩大和药代动力学改变共同导致。这些变化主要反映分布和稀释效应，而非组织水平的真正功能性缺乏。低总25(OH)D与代谢紊乱相关，但因果关系未完全确立。游离维生素D数据提示总25(OH)D可能不充分反映组织可用性。未来研究应聚焦缺乏的肥胖人群，使用体重调整剂量。当前证据支持谨慎个体化方法，仅在明确指征、骨骼受累或确诊缺乏时考虑评估和补充，不推荐仅因肥胖常规高剂量补充。预防和管理肥胖是优化维生素D生物利用度和整体代谢健康的核心策略，比单纯补充更为根本。
