原发性进行性失语症的语言能力变化：一项双中心纵向研究

《Cortex》：Progression of language profiles in primary progressive aphasia: a bicentric longitudinal study

　　

摘要

背景

原发性进行性失语症是一组以语言功能逐渐丧失为特征的神经退行性疾病。目前已确定四种主要类型：语义性原发性进行性失语症、非流利/语法性原发性进行性失语症、言语启动障碍型原发性进行性失语症，以及原发性进行性言语失用症。目前关于这类疾病的临床发展过程了解甚少，尤其是在法语国家的人群中，而这些数据有助于预后判断和指导治疗。

目的

利用专为神经退行性疾病设计的法语评估工具GRéMOTS，研究原发性进行性失语症患者语言能力的长期变化规律。

方法

我们回顾性地纳入了来自里尔和图卢兹记忆中心的原发性进行性失语症患者，以及典型遗忘型阿尔茨海默病和行为变异型额颞叶变性患者，这些患者均接受了至少6个月的GRéMOTS评估。我们对不同组别患者的GRéMOTS各子项得分进行了组间比较和组内配对分析。

结果

共纳入82名患者：20名语义性原发性进行性失语症患者，9名言语启动障碍型原发性进行性失语症患者，12名非流利/语法性原发性进行性失语症患者，9名原发性进行性言语失用症患者，20名遗忘型阿尔茨海默病患者，12名行为变异型额颞叶变性患者。语义性原发性进行性失语症患者的主要问题是词汇语义领域的能力下降。非流利/语法性原发性进行性失语症患者在语音和句法表达方面表现较差。原发性进行性言语失用症患者的核心症状仍是言语失用，但在随访过程中出现了轻度语法性失语表现。言语启动障碍型原发性进行性失语症患者在核心缺陷之外，口语词汇理解能力也出现显著下降。而遗忘型阿尔茨海默病和行为变异型额颞叶变性患者的语言功能障碍相对较轻。

结论

我们的研究结果显示，不同类型的原发性进行性失语症患者核心语言功能障碍都会逐步加重，其中言语启动障碍型原发性进行性失语症患者的功能下降程度甚至超出了其典型特征。这些发现为针对法语国家原发性进行性失语症患者的需求，制定个性化的言语语言干预方案提供了依据。

引言

原发性进行性失语症是一组神经退行性疾病，其特征是在疾病早期，语言功能会出现相对独立的进行性损害（Gorno-Tempini等人，2011；Mesulam，2001）。2011年制定的国际共识标准为原发性进行性失语症的诊断和分类提供了统一框架（Gorno-Tempini等人，2011），将该疾病分为语义性原发性进行性失语症、非流利/语法性原发性进行性失语症、言语启动障碍型原发性进行性失语症三种类型。

根据这些标准，每种类型的原发性进行性失语症都有其特定的语言功能障碍。语义性原发性进行性失语症的核心表现为严重的命名障碍和词汇理解障碍，同时还可能出现物体认知障碍以及表面性阅读障碍/书写障碍（Gorno-Tempini等人，2011；Macoir等人，2021；Mesulam等人，2012；Rogalski等人，2011）。言语启动障碍型原发性进行性失语症患者存在自发言语表达和命名的困难，他们在提取词汇时会有困难，还可能出现语音错误，句子复述能力下降也是该类型患者的典型特征（Gorno-Tempini等人，2011；Macoir等人，2021；Mesulam等人，2012；Rogalski等人，2011）。非流利/语法性原发性进行性失语症患者的主要症状是语法障碍和/或言语失用，即计划和调控言语运动的能力存在缺陷，涉及言语的发音、语音和韵律等方面，他们也可能存在理解复杂句子的困难（Gorno-Tempini等人，2011；Macoir等人，2021；Mesulam等人，2012；Rogalski等人，2011）。

最后，原发性进行性言语失用症是指由于神经退行性病变，言语失用成为最初且唯一或最主要的症状的一种疾病（Botha等人，2015；Botha & Josephs，2019；Josephs等人，2014；C. Leyton & Ballard，2016）。鉴于这类患者的独特临床和病理特征，现在有观点认为应将其视为一种独立的疾病类型（Botha等人，2015；Botha & Josephs，2019；Josephs等人，2014）。

由于原发性进行性失语症会严重影响患者的沟通能力，进而对其日常生活造成很大影响，尤其是会限制他们的社会交往活动（Jokel等人，2014；Marshall等人，2018；Tippett，2020；Utianski等人，2018；Volkmer等人，2023）。因此，除了初步评估之外，还需要通过长期跟踪研究来预判未来可能出现的问题，从而优化预防措施。但目前针对原发性进行性失语症的长期研究仍然很少（De La Sablonnière等人，2021；Ulugut等人，2022）。现有的研究中只有少数是对所有类型原发性进行性失语症的进展情况进行对比的，而且没有研究涉及原发性进行性言语失用症，大多数研究仅聚焦于一两个语言领域或任务，比如言语表达能力（图片描述，Ash等人，2019）、词汇理解能力（Faria等人，2013；Sikora等人，2021）、句子理解能力（Grossman，2005）、语义知识掌握能力（Sebastian等人，2018；Sikora等人，2021）或命名能力（Sebastian等人，2018）。仅有三项研究考察了两个以上的语言领域或任务（Rogalski等人，2011、2014；Rohrer等人，2013）。此外，目前的语言评估大多使用一些针对性不强的工具，且仅包含少量任务，这些工具并不适合用于神经退行性疾病的研究（Auclair-Ouellet等人，2015；Henry & Grasso，2018；Sagot等人，2012）。另外，现有的研究大多在英语国家开展；据我们所知，只有两项针对法语国家人群的原发性进行性失语症长期研究，一项聚焦于某一种类型（Bouvier等人，2021），另一项则研究了患者的生存情况（Tastevin等人，2021）。记录法语国家人群原发性进行性失语症的发展状况，对于实现准确的临床评估具有重要意义，这样的研究还能为了解该疾病的自然病程提供跨语言层面的参考信息（García等人，2023；Macoir等人，2025）。

为了提高研究的可重复性，便于对法语国家患有神经退行性语言障碍的患者进行持续跟踪评估，一群专家开发了GRéMOTS这一法语评估工具，它能全面检测患者的主要语言能力（Bézy等人，2016）。最近的一项研究表明，GRéMOTS可用于在疾病初期评估原发性进行性失语症和遗忘型阿尔茨海默症患者的语言状况（Basaglia-Pappas等人，2024）。该工具的测试任务能够根据既定的诊断标准以及之前的研究结果，区分患者群体和健康受试者。不过，目前还没有人使用GRéMOTS进行长期研究，以了解原发性进行性失语症患者语言能力的发展变化情况。

因此，我们的研究目的是利用专为神经退行性疾病设计的法语评估工具，研究法语国家原发性进行性失语症患者语言能力的长期变化规律。我们的初步假设是，不同类型原发性进行性失语症的发展轨迹存在差异，而非整体语言能力普遍下降，这种差异能够帮助我们区分不同类型，并为针对性治疗提供依据。

章节节选

患者选择标准

我们回顾性地纳入了2017年至2025年间在里尔和图卢兹记忆中心接受诊断和随访的法语母语原发性进行性失语症患者。自2017年起，这两家机构就开始常规使用GRéMOTS工具来进行言语语言治疗评估。

纳入标准如下：（1）符合原发性进行性失语症（Gorno-Tempini等人，2011）或原发性进行性言语失用症（Botha & Josephs，2019；Utianski & Josephs，2023）的诊断标准。

研究对象

共回顾性地纳入82名患者，其中50名患有原发性进行性失语症，包括20名语义性原发性进行性失语症患者（占比40%）、9名言语启动障碍型原发性进行性失语症患者（占比18%）、12名非流利/语法性原发性进行性失语症患者（占比24%）和9名原发性进行性言语失用症患者（占比18%）；20名患者患有遗忘型阿尔茨海默病；12名患者患有行为变异型额颞叶变性。表2列出了按诊断分组的患者特征，数据以中位数和四分位距的形式呈现（平均数值及标准差见补充表2，各组间对比的详细信息见补充表3）。

各组之间不存在显著差异。

讨论

这项在两个研究中心开展的回顾性研究采用了统一的法语评估工具，用于研究不同类型原发性进行性失语症的发展规律，结果显示每种类型的核心语言功能障碍都会逐渐加重。我们的研究还进一步凸显了言语启动障碍型原发性进行性失语症的特殊性，该类型患者的功能障碍不仅体现在核心症状上，还会影响到书面词汇表达和词汇理解能力。这些发现也支持将原发性进行性言语失用症视为一种具有独特发展轨迹的独立疾病类型。最后，

结论与展望

这是首项使用专门为法语国家神经退行性疾病设计的全面评估工具，研究不同类型原发性进行性失语症患者语言能力发展规律的研究。我们的研究表明，GRéMOTS工具能够可靠地用于长期追踪原发性进行性失语症患者的语言能力变化，有助于丰富该疾病自然病程的相关研究资料。

我们的研究结果表明，疾病的持续时间应该

CRediT作者贡献说明

Aurore Mahut Dubos：论文撰写——审阅与编辑、论文撰写——初稿撰写、项目管理、方法设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构建。Maxime Bertoux：数据整理。Jérémie Pariente：项目监督。Sarah Maso：论文撰写——审阅与编辑、数据整理。Mélanie Jucla：项目监督。Nathalie Forestier：研究实施。Coline Carpentier：研究实施。Ana?lle Manteaux：研究实施。Stéphanie Delrutte：研究实施。Thibaud Lebouvier：

未引用参考文献

Centre de Référence Démences Rares ou Précoces，2021；Faroqi-Shah等人，2020；Lukic等人，2019；RStudio团队，2020。

资助情况

本研究得到了Vaincre Alzheimer基金会的资助[资助编号：FR-23036G]。

致谢

我们要感谢所有参与患者评估的临床医生，同时也感谢那些为GRéMOTS评估工具的开发做出贡献的参与者、临床医生和学生。此外，我们还要感谢Emma Bagnaud对这项研究的贡献。

最后，我们要向所有患者及其家属，以及为本项目提供支持的资助方，表达最诚挚的感谢。

Mahut Dubos Aurore|Maso Sarah|Siguier Perrine|Denève Agnès|Trogneux Lionel|Geraudie Amandine|Carpentier Coline|Forestier Nathalie|Delrutte Stéphanie|Manteaux Ana?lle|Bertoux Maxime|Jucla Mélanie|Pariente Jérémie|Danet Lola|Lebouvier Thibaud|Tran Thi Mai

法国里尔大学神经科学与认知研究组，U1172，法国国家健康与医学研究院，里尔大学，里尔大学附属医院