反对“S”理论的观点：功能性神经障碍是一种疾病还是多种疾病？

《Cortex》：The Case Against the ‘S’: Is Functional Neurological Disorder(s) One Condition or Many?

　　摘要
功能神经性疾病是最为常见却研究最少的神经系统疾病之一。它可引发多种感觉、运动及全身性症状，其症状产生的机制被认为是感知推断异常所致。关于被称为功能神经性疾病的临床实体究竟是单一疾病还是实际上由多种疾病误归为同一类别，目前存在争议。我们将其视为模型比较问题，试图为这一疑问提供实证依据。我们建立了两种统计模型：其一为功能神经性疾病作为具有表型变异的单一实体，用潜在特征模型表示；其二为功能神经性疾病由多个独立实体构成，用潜在类别模型表示。我们利用FND Research Connect数据库（www.fnd-research.org）中697名功能神经性疾病患者的症状数据拟合这些模型，并通过贝叶斯模型比较法评估各模型的合理性。除一个将功能神经性疾病视为具有异质表型的单一实体的潜在特征模型外，其余模型对数据的拟合效果均优于所有潜在类别模型。此外，对潜在类别模型的进一步分析表明，其结果更符合将连续变异离散化的模型，而非真正捕捉到离散类别的模型。我们的结果更支持这样一种假设：功能神经性疾病的症状结构源于单一病理生理过程，要么表现为单一实体，要么是由多个致病过程引发的共同路径，而该共同路径决定了表型。

引言
功能神经性疾病是神经科临床中最常见的疾病之一（Finkelstein等人，2024年）。它可引发多种症状，包括类似癫痫发作的症状、瘫痪、不自主运动、躯体感觉与特殊感官功能紊乱、认知障碍，以及疲劳和解离等全身性症状。这些症状被认为是由对异常功能的感官预测过度强调所致，这类预测在面对矛盾的感官信息时无法更新，反而通过主动推断得以实现（Edwards等人，2012年）。由于该疾病常导致严重健康问题（Carson等人，2011年），其终生患病率约为1%（Finkelstein等人，2024年），因此属于导致神经功能障碍的最常见原因之一。

尽管该疾病的患病率很高，且研究兴趣也在不断增加，但关于其根本性质的诸多问题仍未得到解答。鉴于其表现形式多样，最基本的问题或许是：功能神经性疾病应被视为具有异质表现的单一疾病，还是应视为目前被归为同一诊断类别的多个不同但临床上有重叠的疾病？这一问题不仅体现在学术文献中，也出现在临床讨论中，人们对该疾病的称呼有时用单数，有时用复数，有时则使用带“s”的形式，正如本文标题所示。

功能神经性疾病究竟代表一种还是多种潜在疾病，这一问题对研究的许多方面都有重要影响。不同的观点意味着对病因、预后及治疗方法的不同假设，进而影响科学研究的设计与解读方式。如果功能神经性疾病包含多种不同疾病，那么将患者归为单一诊断类别可能会掩盖有意义的差异，削弱真实效应。相反，如果功能神经性疾病是一种具有不同表现形式的单一病理生理过程，那么对其病理生理学的合理解释就必须同时说明其表面上的异质性。

现有的许多争论都基于概念模型，这些模型要么强调不同功能表现背后的共同神经生物学过程，要么强调按症状划分的亚型之间的差异（Hallett等人，2022年；Mammì等人，2026a年）。虽然这类方法十分重要，但仅凭先验论证无法解决关于诊断结构的实证问题。不同的病理生理过程可能产生相似的临床表型，而同一潜在机制也可能导致多种表现形式。无论哪种情况，机制上的差异都应在可观察的表型层面留下痕迹，因为具有相同机制的过程所产生的结果相似程度取决于该机制的相对作用强度，而机制毫无重叠的过程则几乎不可能产生完全相同的结果。不过，这些可观察的差异可能很微妙，只有在群体层面才能检测出来。

在此，我们提出了功能神经性疾病作为一种实体可能存在的多种结构，通过三种极端情形及其中间状态来加以说明。在一种极端情况下，功能神经性疾病可能是一种单一的病理生理过程，可通过多种症状组合表现出来。脑脓肿就是一个例子：无论脓肿形成于何处，其病理机制都是相同的，但由于初始条件不同（如病原体初始沉积的位置），它可能引发不同的症状。我们提出的连续体中的中间情形是，功能神经性疾病由多种病理变化影响同一条共同路径，因此尽管病因众多，仍可形成可识别的综合征，其异质性则源于不同潜在病理机制的差异。局灶性癫痫可视为这种结构的一个例子，类似或相同的表型（出现具有相似或相同特征的癫痫发作）可由不同的上游病理因素引起，包括发育性、炎症性和血管性病因，而表型则由共同的病理生理机制决定。这些病理因素作用于同一条共同路径，使得疾病具有可识别的表型，但根据表型特征也可看出潜在病理的差异。

连续体的另一极端则是多种过程引发相关表型，但它们之间没有共同的机制。视神经炎可作为一个例子：近几十年来，髓鞘寡糖苷蛋白抗体相关疾病和AQP4相关视神经脊髓炎已被视为与特发性及多发性硬化症相关的视神经炎不同的独立疾病，尽管它们的临床表现极为相似。

从这一视角来看，功能神经性疾病是单一疾病还是多种疾病的问题，可转化为统计模型比较的问题，因为不同模型提出了不同的生成机制（即观测数据产生的过程）。上述第三种情形可用假设离散潜在结构的模型来近似表示，比如潜在类别模型。潜在类别模型认为数据代表了多个独立潜在实体的可观察特征，这些实体以一定概率导致观测数据的出现。相比之下，第一种情形中，单一疾病可导致不同的症状模式，可用允许连续维度变化的模型来表示，比如潜在特征模型（有时也称为项目反应理论模型）。潜在特征模型认为可观察数据背后存在一种非均质的单一类型实体，而这些实体的实例可在各个维度上发生变化。沿着某个维度的变化会按该变量在相应因子上的负荷比例，改变观测到每个数据项的对数几率。有兴趣的读者可参阅框1，其中对这些模型进行了更直观的解释。

上述第二种情形——即一组具有部分差异的病理过程共享同一条共同路径——实际上介于这两种极端之间，各类模型根据其与所假设生成机制的相似程度来表示这一过渡状态。在连续体的一端，那些主要相互独立的进程可能共享一条次要的共同路径，从而导致临床表型的一些一致性；而在另一端，主要由一个共同机制驱动的表型，则可能由不同的远端原因引发。可以合理推测，在每种情况下，理解该疾病结构最有用的方式就是判断其共享的病理生理成分有多少。图1示意性地展示了此处描述的每种情形所对应的模型及其相应的统计模型。

通过对症状模式的流行病学分析，可以在不预先假定潜在机制的性质或数量的情况下，评估这些竞争性模型的合理性。证明症状分布更符合维度变化或可分离的类别结构，能为理论模型设定有意义的约束，同时也能为未来研究功能神经性疾病的机制与治疗方法提供依据，而这种方法在精神病学领域已有悠久的历史（Haslam等人，2020年；Meehl，1992年；Ulbricht等人，2018年）。在此，我们通过对大量功能神经性疾病患者的症状数据进行流行病学分析，探讨所观察到的症状模式更符合单一异质性疾病，还是符合多种潜在疾病过程。通过比较在潜在疾病结构假设上存在差异的模型，我们旨在为这一迄今主要由理论和临床直觉主导的争论提供实证依据。