《Environment International》：PFAS internal exposure levels across two generations and endocrine-metabolic biomarker associations in women from the French E3N-Generations cohort
编辑推荐：
背景：全氟和多氟烷基物质（PFAS）是环境持久性化学物质，被怀疑具有内分泌活性，干扰脂质代谢和激素稳态，而可能的跨代效应正成为新兴关注点。尽管自2009年以来，法国已对全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）等传统PFAS实施限制，但这些措施对长期暴露的
背景：全氟和多氟烷基物质（PFAS）是环境持久性化学物质，被怀疑具有内分泌活性，干扰脂质代谢和激素稳态，而可能的跨代效应正成为新兴关注点。尽管自2009年以来，法国已对全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）等传统PFAS实施限制，但这些措施对长期暴露的影响仍不清楚。目标：研究人员旨在（1）比较法国成年女性两代人的血清PFAS浓度，并确定暴露的决定因素；（2）评估PFAS（单独及作为混合物）与早期激素和代谢生物标志物之间的关联；（3）探索母亲PFAS暴露与成年女儿生物标志物之间潜在的跨代关联。方法：研究人员分析了来自E3N-Generations队列（1995–1999年和2024年）的两代女性血清PFAS浓度。生物标志物包括促甲状腺激素（TSH）、睾酮、性激素结合球蛋白（SHBG）、甘油三酯以及总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。多变量模型评估了暴露的决定因素和PFAS-生物标志物关联，并对母女配对进行了探索性分析。结果：PFAS总浓度随时间显著下降，尤其是PFOS和PFOA，但这些化合物仍是两代人中检测到的主要PFAS。社会人口学、人体测量学和生殖因素与PFAS血清浓度相关，且呈现世代特异性模式。结果显示，PFAS与睾酮呈正累积关联，与TSH和HDL胆固醇呈负关联，而与其他脂质生物标志物的关联则异质性较强。未观察到母亲PFAS浓度与成年女儿生物标志物之间存在一致关联。结论：尽管受监管驱动而下降，PFAS暴露仍然广泛存在，并与成年女性的内分泌和代谢生物标志物相关。这些发现表明需要加强基于类别的PFAS监管，并进行专门研究以严格评估潜在的跨代关联。
**论文解读：法国E3N-Generations队列中两代女性PFAS内暴露水平与内分泌代谢生物标志物关联**
**研究背景与问题**
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类环境持久性合成化学物质，自1940年代以来广泛用于工业及消费品，但其特殊理化性质导致全球范围的环境污染和人体暴露。全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）是研究最广泛的传统PFAS，自2009年法国依据欧盟REACH法规对其限制，并随后被列入斯德哥尔摩公约。尽管监管措施实施，但PFAS仍具有持久性、生物蓄积性和普遍存在性，食物链是普通人群的主要暴露源。然而，1990年代缺乏系统性生物监测数据，导致无法评估长期暴露趋势及监管措施对体内负荷的实际影响。此外，现有研究多聚焦单一PFAS，忽视了真实暴露中多种PFAS混合物的联合效应（可能呈相加、协同或拮抗作用）。跨代效应（即母体暴露对后代成年期健康的影响）是新兴关注点，但缺乏人体研究证据，尤其是针对成年子代的研究。因此，亟需通过比较两代成年女性的暴露水平、探索PFAS与内分泌代谢生物标志物的关联，并初步评估跨代联系，为风险评估和政策制定提供依据。
**研究目的与开展**
该研究依托法国E3N-Generations队列，旨在：（1）比较两代成年女性（母亲E3N-G1，1995–1999年采血；女儿E3N-G2，2024年采血）的血清PFAS浓度，并识别暴露决定因素；（2）评估PFAS（单独及作为混合物）与早期激素及代谢生物标志物的关联；（3）探索母亲PFAS暴露与成年女儿生物标志物之间的潜在跨代关联。该研究发表在《Environment International》，为评估PFAS暴露的时间趋势及健康效应提供了独特证据。
**主要技术方法**
1. **队列来源**：E3N-Generations队列，基于法国E3N历史队列（1990年启动，纳入98,995名女性），扩展至第二代家庭成员。本研究包括250名母亲（E3N-G1）和263名女儿（E3N-G2），其中女儿仅限居住于法兰西岛大区。
2. **PFAS测量**：采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定32种PFAS，方法经ISO 17025认证，检测限（LOQ）为0.05–0.5 ng/mL。最终分析限于两代中检测率均>75%的8种PFAS：全氟辛烷磺酸（总PFOS及线性异构体n-PFOS）、PFOA、全氟十一烷酸（PFUnDA）、全氟癸酸（PFDA）、全氟庚烷磺酸（PFHpS）、全氟己烷磺酸（PFHxS）和全氟壬酸（PFNA）。
3. **生物标志物测量**：采用化学发光免疫法测定促甲状腺激素（TSH）和性激素结合球蛋白（SHBG），放射免疫法测定睾酮，酶比色法测定甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。
4. **统计分析**：使用混合效应模型评估单一PFAS与生物标志物的关联（调整年龄、体质指数（BMI）和绝经状态）；采用贝叶斯核机器回归（BKMR）评估PFAS混合物与各生物标志物的累积关联；通过斯皮尔曼相关系数分析母女PFAS浓度相关，并利用线性回归模型探索母亲PFAS与女儿生物标志物关联（调整女儿PFAS水平及协变量）。所有检验为双侧，显著性水平p<0.05。
**研究结果**
**3.1 研究人群与PFAS浓度**
- 两代人群特征：母亲平均年龄55.5岁，74%已绝经，平均BMI 23.3 kg/m2；女儿平均年龄53.5岁，54%已绝经，平均BMI 23.8 kg/m2。
- PFAS浓度变化：所有8种PFAS的血清中位浓度在女儿代显著低于母亲代（p<0.0001）。PFOS、PFOA和PFHpS的中位降幅最大（76%–88%），而其他PFAS降幅较小（25%–33%）。PFOS和PFOA仍是两代中主要检测化合物。4种PFAS（N-EtFOSAA、N-MeFOSAA、PFOSA、PFHpA）在母亲代几乎全部可定量，在女儿代降至几乎不可检测，反映其监管淘汰效果。
**3.2 PFAS暴露决定因素**
- 母亲代：年龄与PFDA、PFNA、PFUnDA呈非线性关联；BMI年变化与PFUnDA负相关；绝经时间与多数PFAS正相关（仅PFHxS和PFOA为线性）；哺乳≥6个月与PFOA负相关（显著）。
- 女儿代：年龄与PFHpS、PFHxS、n-PFOS、总PFOS呈线性正相关；BMI年变化与PFDA、PFHpS、PFNA、n-PFOS、总PFOS负相关；教育水平>14年与PFDA、PFUnDA、n-PFOS正相关；1–2个孩子（相比无孩或≥3孩）与PFDA、PFHpS、PFNA、PFOA、n-PFOS、总PFOS负相关；哺乳未见显著关联。
**3.3 单一污染物分析：PFAS与生物标志物关联**
- 睾酮：多数PFAS（除PFHxS）呈正线性关联。
- TSH：PFDA、PFHxS、PFUnDA、总PFOS呈负线性关联；PFHpS、PFNA、PFOA、n-PFOS呈显著非线性双相趋势。
- 脂质生物标志物：甘油三酯与PFOA呈非线性负相关，其他PFAS无显著关联；总胆固醇：PFDA、PFUnDA呈正线性，PFOA呈负线性，n-PFOS和总PFOS呈非线性；HDL：PFHpS呈负线性，其他PFAS呈复杂非线性；LDL：PFDA和PFUnDA呈正线性；SHBG：无显著关联。
**3.4 多污染物分析：BKMR模型**
- 累积PFAS暴露与睾酮水平呈正关联，与TSH和HDL水平呈负关联。未发现PFAS之间的两两交互作用。
**3.5 跨代关联**
- 母女PFAS浓度间的斯皮尔曼相关系数较低（ρ=0.15–0.35），除PFOA外均显著（p<0.05）。母亲PFAS浓度与成年女儿的任何激素或代谢生物标志物均无显著关联。
**讨论与结论**
讨论部分强调，PFAS暴露在两代间显著下降，尤其受限化合物（PFOS、PFOA）降幅最大，表明监管措施有效，但长链PFAS（如PFUnDA、PFDA）仍持续存在，提示需加强基于类别的全面限制。暴露决定因素在两代间呈现差异，可能反映饮食、生活方式等社会经济因素的变化，以及高暴露水平下经期和哺乳对消除的贡献更大，低暴露水平下其他因素凸显。PFAS与睾酮正相关、与TSH负相关、与HDL负相关及与LDL正相关的发现，与文献一致，支持PFAS的内分泌干扰和代谢紊乱效应。非线性关系提示非单调剂量-反应模式。混合物分析未发现交互作用，支持累积暴露风险评估。跨代分析未发现一致关联，但因研究设计局限（母亲暴露测量在产后多年）需谨慎解读。
**研究结论**：尽管PFAS浓度随时间下降，尤其受限化合物，但它们仍是两代女性中最丰富的PFAS，表明暴露仍普遍存在，并与内分泌和代谢生物标志物相关。这些发现强调需加强基于类别的PFAS监管，并开展专门研究以严格评估潜在跨代效应。
