PM2.5组分对不同阶段慢性肾脏病的差异关联：生活方式、遗传风险和生物学年龄加速的作用

《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》：Differential associations of PM 2.5 constituents on different stages of CKD: The role of lifestyle, genetic risk, and biological age acceleration

　　

背景：研究人员旨在评估细颗粒物（PM_2.5）及其组分与不同阶段慢性肾脏病（CKD）风险的关联，以及生活方式和遗传风险的修饰作用，和加速生物学年龄的中介作用。方法：本研究共纳入448,282名无CKD的参与者。采用双线性插值法评估PM_2.5及其组分的年水平。应用Cox比例风险模型评估PM_2.5组分与CKD各阶段风险的关联。研究人员检验了生活方式和遗传风险的潜在修饰作用。进行中介分析以探讨生物学年龄在PM_2.5组分-CKD阶段关联中的中介作用。结果：在中位13.66年的随访期间，17,724名参与者新发CKD。长期暴露于PM_2.5及其组分与不同阶段CKD风险增加相关，风险比[HR（95%置信区间，CI）]从元素碳（EC）-CKD关联的1.05（1.03，1.08）到有机质（OM）-CKD第5阶段关联的1.25（1.12，1.40）。观察到PM_2.5、硫酸盐、OM和EC与生活方式在CKD风险上存在相加交互作用。加速生物学年龄在PM_2.5组分-CKD阶段关系中起中介作用；中介比例范围从4.56%（硫酸盐-CKD第1-2阶段关联）到28.32%（硫酸盐-CKD第5阶段关联）。讨论：长期暴露于PM_2.5及其组分可能增加不同阶段CKD的风险，尤其是在生活方式不健康的人群中，生物学年龄可能参与其机制。

**论文解读：PM_2.5组分对不同阶段慢性肾脏病的差异关联：生活方式、遗传风险与生物学年龄加速的作用**

**研究背景与问题**

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重要的公共卫生问题，2023年全球约7.88亿人受累，位列第九大死因。早期CKD因症状隐匿常被漏诊，易进展至终末期肾病，因此探索不同CKD阶段的可改变风险因素至关重要。细颗粒物（PM_2.5）空气污染是健康不良结局的主要诱因，近期研究证实长期暴露于PM_2.5会增加CKD风险。然而，PM_2.5包含多种化学组分（如硫酸盐、硝酸盐、铵盐、元素碳（EC）和有机质（OM）），不同组分的毒性效应存在差异，但针对PM_2.5组分与CKD各阶段关系的纵向研究尚属空白。此外，遗传易感性和生活方式在CKD发生中起重要作用，但生活方式和遗传风险是否修饰PM_2.5组分-CKD关联尚不清楚。同时，加速生物学年龄可能是PM_2.5影响CKD的中介通路，但相关证据不足。因此，本研究旨在明确PM_2.5组分暴露与不同阶段CKD风险的关联，并评估生活方式、遗传风险的修饰作用以及加速生物学年龄的中介作用。

**研究概述与结论**

研究人员利用英国生物库（UK Biobank）445,282名基线无CKD的参与者（37-73岁）数据，通过双线性插值法评估PM_2.5及其组分（硫酸盐、硝酸盐、铵盐、OM、EC）的年均暴露水平，采用Cox比例风险模型分析各组分与CKD各阶段（G1-2、G3、G4、G5）的关联，并检验生活方式（综合健康生活方式评分，HLS）和遗传风险（多基因风险评分，PRS）的交互作用，以及加速生物学年龄（基于Klemera-Doubal方法生物学年龄，KDM-BA）的中介效应。研究发现，长期暴露于PM_2.5及其组分显著增加不同阶段CKD风险，其中OM和EC对晚期CKD（G4、G5）风险贡献最大，而硫酸盐和硝酸盐对早期CKD（G1-2）影响更显著。不健康生活方式与PM_2.5、硫酸盐、OM、EC存在相加交互作用，加剧CKD风险；遗传风险与PM_2.5组分无显著交互。加速生物学年龄在PM_2.5组分-CKD阶段关联中发挥中介作用，中介比例在4.56%至28.32%之间。该研究发表在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》，首次在低暴露水平欧洲人群中揭示了PM_2.5组分与CKD各阶段的差异关联，强调了控制空气污染、促进健康生活方式及延缓生物学老化对预防CKD的重要性。

**主要技术方法**

本研究基于英国生物库（UK Biobank）前瞻性队列，纳入448,282名基线无CKD的参与者。采用基于欧洲监测与评估计划模型（EMEP4UK）与天气研究与预报模型（WRF）结合的方法，估算3km×3km分辨率下PM_2.5及其组分（硫酸盐、硝酸盐、铵盐、OM、EC）的年均浓度，并通过双线性插值法匹配参与者居住地址。使用Cox比例风险模型评估暴露与CKD阶段（ICD-10编码）的关联，采用分位数基g计算（QGC）分析混合暴露效应。通过分层分析和相对超额风险（RERI）评估生活方式（HLS）和遗传风险（PRS）的修饰作用。利用中介分析（CMAverse包）检验加速生物学年龄（KDM-BA）的中介效应，并开展多项敏感性分析（如改变暴露窗口、排除早期发病者、竞争风险模型等）。

**研究结果**

**3.1 描述性结果**
研究纳入448,282名参与者，平均年龄56.38岁，女性占54.42%，白人占94.70%。新发CKD参与者（17,724例）更倾向于男性、年龄较大、教育水平低、收入低、生活方式不健康及遗传风险高。PM_2.5及其组分的中位浓度分别为：PM_2.5 11.78 μg/m³、EC 1.04 μg/m³、OM 2.01 μg/m³、硫酸盐 2.52 μg/m³、硝酸盐 2.29 μg/m³、铵盐 1.64 μg/m³，各组分与PM_2.5质量呈正相关。

**3.2 PM_2.5组分与CKD阶段的关联**
中位随访13.66年，新发CKD 17,724例，其中CKD G1-2 1,848例，CKD G3 10,805例，CKD G4 949例，CKD G5 568例。每IQR增加，PM_2.5（HR=1.08, 95%CI: 1.06-1.10）、硫酸盐（1.09, 1.07-1.11）、硝酸盐（1.07, 1.05-1.08）、铵盐（1.07, 1.05-1.08）、OM（1.06, 1.04-1.08）和EC（1.05, 1.03-1.08）均与CKD风险升高相关。阶段特异性分析显示：硫酸盐与所有阶段均显著相关；硝酸盐和铵盐主要与CKD G1-2和G3风险升高相关；OM和EC与CKD G4和G5风险升高关联最强（HR_OM-G5=1.25, 1.12-1.40；HR_EC-G5=1.24, 1.10-1.39）。QGC分析表明，OM和铵盐在CKD总风险中贡献正向权重达58%和42%；硫酸盐和硝酸盐在CKD G1-2中占正向权重，而OM在CKD G3、G4、G5中权重较大。

**3.3 生活方式与遗传风险的作用**
不健康生活方式和高PRS与CKD风险增加独立相关。分层分析显示，生活方式最健康的参与者中PM_2.5组分与CKD的关联减弱，且OM和EC与生活方式存在显著相乘交互（P_交互<0.05）。联合分析发现，不健康生活方式与高PM_2.5、硫酸盐、OM、EC共存时CKD风险最高（HR最高达1.86），且存在显著相加交互（RERI分别为0.30、0.26、0.32、0.30）。遗传风险分层中，高PRS组CKD风险较高，但未发现PM_2.5组分与遗传风险间的显著交互作用，提示PM_2.5组分可能独立于遗传易感性增加CKD风险。

**3.4 加速生物学年龄的中介作用**
中介分析表明，加速生物学年龄（KDM-BA加速度）在PM_2.5组分与CKD的关联中起显著中介作用，中介比例分别为：PM_2.5 11.01%、硝酸盐15.65%、硫酸盐10.62%、铵盐13.39%、EC 10.93%、OM 10.59%。对于不同CKD阶段，硫酸盐和硝酸盐通过加速生物学年龄中介CKD G1-2风险（4.56%和4.59%）；PM_2.5、硫酸盐、硝酸盐、铵盐中介CKD G3风险（9.87%-16.95%）；所有组分中介CKD G4风险（11.88%-34.42%）；PM_2.5、硫酸盐、OM、EC中介CKD G5风险（7.95%-28.32%）。

**3.5 分层分析与敏感性分析**
分层分析显示，年龄较大者中硝酸盐-CKD/G3关联更强；糖尿病患者中OM/EC-CKD及PM_2.5/硫酸盐-CKD G4关联更强。多项敏感性分析（如排除早期发病者、改变暴露窗口、排除缺失值、限制白人遗传背景、竞争风险模型、调整区域因素等）结果稳健，支持主要发现。

**总结与讨论**
本研究首次在大型前瞻性队列中揭示PM_2.5组分与CKD各阶段的差异关联，发现硫酸盐和硝酸盐主导早期CKD风险，而OM和EC在晚期CKD中作用更突出，可能与其溶解度及在肾脏中的蓄积机制有关。不健康生活方式与PM_2.5、硫酸盐、OM、EC存在相加交互，加剧CKD风险，提示促进健康生活方式可减弱空气污染危害。遗传风险未与PM_2.5组分产生交互，表明其作用可能独立于遗传易感性。加速生物学年龄在PM_2.5组分-CKD阶段关联中起中介作用，揭示了衰老相关通路（如氧化应激、炎症）的可能机制。研究结论：这些发现为PM_2.5组分与不同阶段CKD风险之间的关联提供了新证据，强调了控制空气污染对预防肾脏疾病的重要性。此外，研究强调PM_2.5组分与不健康生活方式可协同加剧CKD风险。此外，加速生物学年龄在PM_2.5组分-CKD阶段关联中发挥中介作用。研究突出了减少空气污染排放的紧迫性；同时，整合促进健康生活方式和延缓生物学老化的举措可能是减少PM_2.5组分对公共健康危害的重要策略。