脂质代谢组学与流行病学的整合：全氟和多氟烷基物质与肾功能损害之间血脂的中介效应分析

《Environmental Pollution》：Integrating Lipid Metabolomics and Epidemiology: A Mediation Analysis of Blood Lipids between Per- and Polyfluoroalkyl Substances (PFAS) and Renal Impairment

　　

摘要

接触全氟和多氟烷基物质（PFAS）与肾功能损害有关，但关于中国普通人群中混合PFAS暴露的情况及其潜在机制的研究仍十分有限。因此，本研究探讨了PFAS暴露与肾功能之间的关联，并分析了血脂可能起的中介作用。研究对中国浙江省1,370名成年居民的血清中传统及新型PFAS浓度、肾功能指标以及血脂状况进行了检测；此外，还对其中316名受试者的452种血脂代谢物进行了定量分析。通过多元线性回归、限制立方样条法以及混合暴露模型，我们发现PFAS混合暴露与肾功能下降有关，不同模型中每增加一个四分位数，eGFR值会下降2.2%至2.9%，其中PFOA是主要致病因素。中介分析进一步表明，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高以及脂肪酸和磷脂代谢紊乱，可解释PFAS暴露与肾功能下降之间6.3%至65.9%的关联程度。总体而言，这些研究结果表明，混合PFAS暴露，尤其是PFOA和PFHpA的暴露，可能会引发肾功能损害，而血脂升高在其中起着重要的中介作用。

引言

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类具有持久性、生物累积性以及长距离迁移能力的合成化学物质（Fenton和Ducatman 2021；Kleszczyński和Sk?adanowski 2009；Sunderland等人2019）。这类物质在全球的环境介质和人体生物样本中都有被发现（Chen等人2017；Kato等人2011；Pelch等人2023）。PFAS暴露与多种健康问题风险增加有关，包括肝脏损伤、高血脂、糖尿病和肥胖症（Stratakis和Vrijheid 2023；Wei等人2024；Wu等人2023；Yu等人2021）。由于肾脏负责排出这些物质，因此它是PFAS积累的主要部位（Sun和Kelly 2022；Worley等人2017）。先前的流行病学研究已经证实，PFAS暴露与肾功能下降以及肾脏疾病发病率之间存在关联（Chen等人2024；Ferrari等人2019；Lin等人2021；Wang等人2025）。

然而，这一领域仍存在诸多知识空白。首先，随着发达国家对PFAS的生产和使用加以限制，中国等发展中国家已成为全球主要的PFAS生产国，导致这些地区普通人群的暴露浓度相对较高。但目前大多数流行病学研究都是针对西方人群开展的，针对中国人群的研究证据不足。其次，人类接触PFAS通常是通过混合物质而非单一化合物实现的，但现有研究大多只关注一种或少数几种PFAS。关于多种PFAS共同作用对肾功能影响的系统研究很少，这不利于全面了解PFAS暴露对普通人群肾脏健康的整体风险。（Ferrari等人2021；Stanifer等人2018）。第三，尽管实验研究提出了几种可能的机制，但关于PFAS混合物如何导致肾功能障碍的流行病学证据仍然缺乏，尤其是关于代谢紊乱可能起的中介作用方面（Stanifer等人2018）。

高血脂是已知的肾脏损伤独立风险因素（Gai等人2019）。过量的脂质会在肾小球中积聚，引发局部炎症和氧化应激，同时还会促进肾动脉粥样硬化，进而导致缺血和纤维化（de Vries等人2014；Gao等人2014；Moorhead等人1982）。重要的是，已有研究表明PFAS会干扰脂质代谢，并导致胆固醇水平上升（Ji等人2025）。基于这些证据，我们推测血脂升高可能介导了PFAS暴露与肾功能损害之间的关系，而这一路径在流行病学研究中尚未得到系统探讨。

为验证这一假设，我们于2021年至2023年基于浙江省环境生命周期暴露验证与流行病学网络（ELEVEN）项目开展了一项横断面研究。通过检测32种PFAS的血清浓度、肾功能指标、血脂状况以及452种血脂代谢物，我们分析了PFAS暴露与肾功能之间的关联，并评估了血脂及血脂代谢物可能起的中介作用。该研究为揭示PFAS的毒理机制提供了新的见解。

章节节选

研究对象

本研究参与者来自浙江省环境生命周期

暴露验证与流行病学网络（ELEVEN）项目。该项目旨在通过流行病学调查以及对生物样本中环境污染物的监测，来评估当地人群对有毒物质的暴露情况及其相关的健康风险。该研究的设计细节此前已有介绍（Xu等人2025）。在2021年至2023年间，该研究共涵盖了17个监测点。

研究对象的特征

研究对象的各项特征见表1。共有1,370名18岁以上的成年人参与了此项研究，他们的平均年龄为49.5±15.7岁。其中男性占48.0%，女性占52.0%，83.5%的受访者已婚。根据eGFR水平，参与者被分为两组：eGFR低于90 mL/min/1.73 m²的有136人，eGFR不低于90 mL/min/1.73 m²的有1234人。这两组人在年龄等方面存在显著差异。

讨论

在这项横断面研究中，我们发现PFAS与肾功能下降存在关联。对10种PFAS混合物的分析表明，PFOA和PFHpA是导致肾功能损害的主要因素。此外，PFAS还与血脂及血脂代谢物水平升高有关，而这些因素同样也与肾功能下降相关。中介分析显示，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高以及脂肪酸和磷脂代谢紊乱

结论

总之，这项研究为PFAS暴露与肾功能损害之间的关联提供了有力的证据。值得注意的是，混合PFAS暴露会对肾脏健康造成严重危害，其中PFOA和PFHpA是主要的致病因素，这凸显了它们较强的肾毒性，也说明亟需加强监管。从机制上来看，脂质代谢紊乱可能是PFAS导致肾脏损伤的途径之一，主要是通过中介作用发挥作用的。

CRediT作者贡献说明

徐培伟：项目管理、研究实施、数据整理。程平：项目管理、研究实施、数据整理。向杰：项目管理、研究实施、数据整理。莫哲：写作——审阅与编辑、方法学研究。徐丹丹：写作——审阅与编辑、初稿撰写、可视化分析、方法学研究、研究实施、数据整理、概念构建。陈志坚：写作——审阅与编辑、项目管理、资金筹措、概念构建。青

未引用参考文献

Grundy，2002年。

伦理审批与参与同意

该研究方案已获得浙江省疾病预防控制中心医学伦理委员会的批准（编号为2020-040-01）。所有研究工作均遵循相关指南和规定进行，其中包括《赫尔辛基宣言》的原则。所有参与者都签署了知情同意书。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

数据可用性

本研究中使用和/或分析的数据集，可在合理请求下从对应作者处获取。

利益冲突声明

? 作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了慢性非传染性疾病国家科技重大专项（编号：2024ZD0531600）以及浙江省疾病预防控制科学和技术计划项目的支持（编号：2026058255、2026JKY106）。

Dandan Xu|Zhe Mo|Jie Xiang|Ping Cheng|Peiwei Xu|Yuan Chen|Xinhan Zhang|Qing Liu|Zhijian Chen

中国浙江省杭州市310051，浙江省疾病预防控制中心