《Food Bioscience》：TF2A ameliorates lipid metabolism in high fat diet mice as an oxidative derivative of EGCG with altered gut microbiota and hepatic transcriptomic profiles
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摘要长期高脂饮食是导致脂质代谢紊乱的危险因素。茶多酚具有调节作用，尤其是非发酵茶中含量丰富的表没食子儿茶素没食子酸酯，已被证实能改善脂质代谢。然而，其发酵产物茶黄素-3-没食子酸酯的疗效及作用机制尚不明确。本研究利用高脂饮食诱导的小鼠模型，探讨了TF2A和EGCG对肥胖、血糖稳态
摘要
长期高脂饮食是导致脂质代谢紊乱的危险因素。茶多酚具有调节作用，尤其是非发酵茶中含量丰富的表没食子儿茶素没食子酸酯，已被证实能改善脂质代谢。然而，其发酵产物茶黄素-3-没食子酸酯的疗效及作用机制尚不明确。本研究利用高脂饮食诱导的小鼠模型，探讨了TF2A和EGCG对肥胖、血糖稳态、与炎症相关的代谢表型、血清脂质、肝脂肪变性、脂肪组织形态、肠道微生物群以及肝脏转录组的影响。宏基因组和转录组分析进一步表明，这两种化合物会引发部分不同的肠道-肝脏反应模式。EGCG可降低与脂质合成及脂滴储存相关的基因在肝脏中的表达，同时增加Akkermansia muciniphila的数量。而TF2A则与昼夜节律、胰岛素敏感性及解毒相关的转录变化有关，还会增加短链脂肪酸相关菌株，如Bacteroides acidifaciens和Muribaculum属细菌的数量。
引言
肥胖及其代谢并发症，如2型糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病，都以脂质代谢紊乱为特征，是全球重大的公共卫生问题（Cao等人，2024）。长期高脂饮食会打破这种代谢平衡，通常表现为高密度脂蛋白胆固醇水平下降，同时甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平上升（Wang等人，2021）。除了血脂异常外，过量的饱和脂肪酸还会在非脂肪组织中以甘油三酯形式异常沉积，尤其是肝脏。这会直接扰乱肝脏的脂质代谢，加重肝脂肪变性、胰岛素抵抗和慢性炎症，进而引发全身性的代谢失衡（Dorairaj等人，2022）。值得注意的是，作为脂质代谢的核心器官，肝脏受肠道微生物群的调控。深入研究这种调控关系对于理解相关机制至关重要（Meng等人，2022）。尽管目前用于改善脂质代谢的药物治疗方法有一定效果，但它们存在副作用、药物耐药性及成本高等限制，往往无法完全恢复脂质代谢的平衡状态（Natesan & Kim，2021）。因此，研究人员不断探索从天然化合物中寻找更安全、更有效的干预策略。于是，寻找能够调节脂质代谢的天然生物活性化合物，便成为了营养学和代谢研究领域的重点方向。
茶叶是全球最广泛饮用的饮料之一，因其多种健康益处而备受关注，这些益处包括保护神经系统、抗肿瘤、抗氧化、抗肥胖以及控制血糖水平（Samanta，2022；Ye等人，2024）。这些健康效应与茶叶的加工方式密切相关，不同的加工方式会导致其生物活性成分的比例出现显著差异。在绿茶等未发酵茶中，儿茶素主要以单体形式存在，包括表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表儿茶素（Fan等人，2025）。而在红茶等发酵茶中，儿茶素会在多酚氧化酶的作用下发生氧化偶联，形成茶黄素和茶红素（Abudureheman等人，2022）。主要的茶黄素包括茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-二没食子酸酯（Sen等人，2022）。因此，发酵茶和未发酵茶在生物活性成分的组成上存在差异。这种差异不仅会导致它们在改善脂质代谢方面的功效不同，还会使其作用途径和机制有所区别。
目前，已有研究表明，无论是未发酵茶还是发酵茶，都具有改善脂质代谢的潜力（Shang等人，2023；Gu等人，2024）。在未发酵茶中的生物活性化合物中，EGCG是最为丰富且研究最广泛的儿茶素单体，已被证实能够预防和改善异常的血糖和血脂水平（Roghani & Baluchnejadmojarad，2010）。它还能调节肝脏代谢并改变肠道微生物群，从而缓解高血脂症（Wen等人，2023）。然而，在茶叶发酵过程中，EGCG会在多酚氧化酶的催化下发生氧化偶联，作为上游单体形成茶黄素，并生成关键衍生物TF2A（Takemoto & Takemoto，2018）。从结构上看，EGCG是一种具有黄烷-3-醇骨架的儿茶素单体，而TF2A则是通过氧化偶联生成的含有苯并吡喃酮结构的茶黄素衍生物。从儿茶素单体到更为复杂的茶黄素结构的变化，可能会大幅改变该化合物的理化性质、肠道通透性、与微生物的相互作用以及生物活性。这一变化还会导致发酵茶中EGCG的含量显著降低，使得主要的生物活性成分从儿茶素转变为以TF2A为代表的茶黄素类物质（C. Li & Huang，2024）。尽管EGCG的脂质代谢调节作用已得到广泛研究，但TF2A的具体代谢功能仍不够明确。目前关于发酵茶的大多数研究都是针对整叶茶浸液、粗提物或混合茶黄素进行的，因此很难区分TF2A的独特作用与复杂茶成分的综合影响。不能将发酵茶的整体作用直接等同于TF2A这一单一化合物的作用。正因如此，本研究着重探讨纯化的TF2A在脂质代谢中的作用。
为此，本研究利用高脂饮食诱导的小鼠模型，系统研究了EGCG及其氧化衍生物TF2A对肥胖、血糖稳态、与炎症相关的代谢表型、血清脂质谱、肝脂肪变性、脂肪组织形态、肠道微生物群组成以及肝脏转录组的影响。通过在体内直接比较这两种物质的前体与衍生物之间的关系，我们旨在评估TF2A是否和EGCG一样，能够减轻高脂饮食引发的脂质代谢紊乱，同时探究它们所引发的肠道微生物群和肝脏转录组的响应模式。这些研究结果为TF2A的具体代谢功能提供了新的见解，也为将其作为治疗肥胖和代谢紊乱的功能性成分提供了依据。
章节节选
动物模型与处理方法
实验用小鼠为无特定病原体的雄性C57BL/6J小鼠，年龄6周，体重20–22克，购自北京维泰尔实验动物技术有限公司，饲养在标准条件下。经过1周的适应期后，小鼠被随机分为四组，每组8只：（1）对照组：喂食低脂饲料（D12450J，美国新泽西州新不伦瑞克市Research Diets Inc.公司生产），并给予羧甲基纤维素钠作为溶剂；（2）高脂饮食组：喂食高脂饲料（D12492，Research Diets Inc.公司生产）。
TF2A和EGCG对高脂饮食喂养小鼠体重、肝脏重量及脂肪组织质量的影响
与对照组相比，高脂饮食组小鼠的体重和肝脏重量均有显著增加（图1a和b），说明高脂饮食诱导的脂肪肝模型已经成功建立。TF2A和EGCG均能显著减轻高脂饮食引起的体重增加，同时降低肝脏重量和肝脏指数的上升幅度，表明二者具有抗肥胖作用，能够减少高脂饮食引发的肝脏脂质堆积。在脂肪组织层面，高脂饮食会显著增加外周脂肪组织和内脏脂肪组织的质量。
讨论
先前的研究已经表明，EGCG能够显著缓解高脂饮食引起的肥胖和高血脂症，表现为小鼠体重下降以及血脂指标改善（Wen等人，2023）。然而，作为EGCG在茶叶发酵过程中形成的关键衍生物，TF2A在改善脂质代谢方面的活性及作用机制目前还不清楚。本研究利用高脂饮食诱导的小鼠模型，证明作为EGCG的氧化衍生物，TF2A同样能够缓解高脂饮食引发的脂质代谢紊乱。
结论
本研究证实，EGCG及其发酵产生的氧化衍生物TF2A均能缓解高脂饮食诱导的小鼠脂质代谢紊乱，包括体重增加、血脂异常、胰岛素抵抗、炎症反应以及肝脏脂质堆积等问题。多组学分析进一步揭示了这两种化合物在调节脂质代谢方面的潜在机制差异。在转录组层面，EGCG与肝脏中参与脂质合成及相关功能的基因表达降低有关。
CRediT作者贡献说明
徐勇：论文撰写——审阅与编辑，论文撰写——初稿撰写，研究验证，项目监督，项目管理，资金获取，数据整理，概念构思。江启流：资金获取。冯彩丽：资金获取。吴苏静：资金获取。魏凯凡：方法设计。郭宗振：研究验证，软件应用，方法设计，正式数据分析。张一云：论文撰写——审阅与编辑，论文撰写——初稿撰写，数据可视化，研究验证，软件应用，方法设计，正式数据分析，数据管理。
未引用参考文献
Younes等人，2018；Insig-1在脂质代谢与脂质疾病中的新兴作用，2020年。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
资助情况
本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号2018YFE0206300-02）、国家自然科学基金（项目编号81803234）以及广西昭平县将军峰农业科技有限公司（项目编号202305410610571）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
张一云|郭宗振|魏凯凡|李荣|曹佳倩|赵亮|吴苏静|冯彩丽|江启流|徐勇
中国农业大学食品科学与营养工程学院蔬菜国家工程技术与研究开发中心，北京，100083，中华人民共和国
