Science Advances | 周菁团队揭示血流剪切力驱动动脉粥样硬化的新机制：分子...

　　

2026年8月14日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系/血管稳态与重构全国重点实验室周菁教授团队联合天津医科大学王晓虹教授、深圳湾实验室彭琴研究员，在国际期刊Science Advances在线发表了题为“HSP27 Regulates Force-Coordinated DDR1 Condensate Disassembly and Liquid-to-Gel Phase Transition”的研究论文。该研究揭示了分子伴侣热休克蛋白27（HSP27）调控机械力敏感受体盘状结构域受体1（DDR1）凝聚体动态变化的新机制，阐明了HSP27磷酸化介导DDR1由动态液态凝聚向病理性胶态转变的分子过程，并揭示其在Yes相关蛋白（YAP）信号激活和动脉粥样硬化发生发展中的重要作用。

血流产生的机械力是维持血管内皮稳态和调控心血管疾病发生发展的关键因素。血管内皮细胞能够感知不同类型的血流剪切力，并通过复杂的信号转导网络调节细胞功能。

其中，层流剪切力（pulsatile shear, PS）通常发挥抗动脉粥样硬化作用，而扰流剪切力（oscillatory shear, OS）则促进内皮功能紊乱和动脉粥样硬化形成。然而，内皮细胞如何区分不同力学环境，并将机械信号转化为不同的生物学效应，长期以来仍是力学生物学领域的重要科学问题。

周菁团队曾于2023年在学术期刊Circulation Research、Nature Communications中报道了系列发现：DDR1作为一种新型机械力受体，能够通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）响应血管壁基质刚度、血流剪切力变化。保护性层流剪切力诱导DDR1快速、可逆的动态凝聚，而促病变性扰流剪切力则导致DDR1异常持续凝聚，并进一步激活YAP信号通路，促进内皮细胞病理性改变。然而，DDR1凝聚体如何在不同机械环境下实现动态调控，其由生理状态向病理状态转变的分子机制尚不清楚。

为解析这一关键科学问题，研究团队利用微流控剪切力模型，结合蛋白质组学、分子互作分析以及活细胞动态成像等多种技术手段，发现HSP27是调控剪切力依赖性DDR1凝聚与解组装的关键分子。具体而言，由各自特定结构域介导的DDR1与HSP27之间的相互作用，对DDR1凝聚体的解组装至关重要。在保护性层流剪切力作用下，HSP27促进DDR1凝聚体快速解组装，使其保持动态稳态；而在促动脉粥样硬化性扰流环境中，持续的DDR1激活诱导HSP27发生磷酸化修饰，降低其分子伴侣功能，导致DDR1凝聚体由动态液态向稳定胶态转变，进而持续激活YAP信号并促进血管病理重塑。

进一步研究发现，DDR1-HSP27调控轴在动物模型中同样参与内皮细胞异常激活及动脉粥样硬化形成，提示靶向DDR1-HSP27轴或调控HSP27磷酸化状态，可能成为干预机械力异常感知、保护血管内皮功能的新策略。

该研究建立了“机械力感知-蛋白质相变-信号转导-血管重塑”的新型调控模式，拓展了对细胞如何通过相分离机制解析复杂力学环境的认识，为理解血管疾病发生机制及探索精准干预靶点提供了新的理论依据。

不同剪切模式下HSP27/p-HSP27调控DDR1凝聚体解组装与液-胶相变

北京大学基础医学院生理学与病理生理学系博士生赵頔和刘佳钰为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系/血管稳态与重构全国重点实验室周菁教授、天津医科大学王晓虹教授和深圳湾实验室彭琴研究员为共同通讯作者。感谢北京大学基础医学院刘雅涵副研究员和康旭雅博士后在血管舒张测量方面提供的技术支持。研究得到国家自然科学基金委员会杰出青年科学基金项目等资金资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec2282