《International Journal of Infectious Diseases》：Epidemiology, diagnosis and treatment of asymptomatic tuberculosis: an expert review
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背景：越来越多的证据表明，相当大比例的现存结核病（TB）为无症状结核病（aTB）。鉴于其对疾病消除的潜在影响，世界卫生组织（WHO）于2024年正式将aTB纳入其病例定义。方法：为在修订定义磋商期间指导讨论，研究人员开展了一项文献综述，通过对选定文献进行目的性
背景：越来越多的证据表明，相当大比例的现存结核病（TB）为无症状结核病（aTB）。鉴于其对疾病消除的潜在影响，世界卫生组织（WHO）于2024年正式将aTB纳入其病例定义。方法：为在修订定义磋商期间指导讨论，研究人员开展了一项文献综述，通过对选定文献进行目的性综合并吸纳专家意见，以识别正在进行的未发表研究。研究选取了与无症状结核病相关的三大领域：1）流行病学；2）诊断学；3）治疗。结果：依据症状阈值不同，现存结核病中无症状比例估计为27%–82%。新出现的证据表明，aTB可能具有传染性。无症状结核病可通过数字胸部X线和分子检测在社区筛查中被发现，但更灵敏的诊断检测方法和痰液以外的替代采样方法仍需开发。正在进行的试验正在研究针对aTB的新型短程治疗方案。结论：我们对aTB的理解仍存在许多关键知识空白。WHO修订后的定义有望促进该领域的研究，并支持协调一致的努力以加速全球疾病消除。
**无症状结核病的流行病学**
**疾病负担的经验估计**
aTB负担的估计来源主要基于对结核病患病率调查的二次分析。一项对1990年以来亚洲和非洲28项患病率调查的初步荟萃分析估计，在经细菌学确诊的现存结核病中，50.4%（95% CI: 36.1-79.7）为无症状。由于不同国家采用不同的症状定义和阈值，关键考量是“什么”被用来定义个体为无症状。进一步研究显示，若采用“无持续性咳嗽”（即咳嗽>2周）的严格定义，aTB占现存病例的比例为82.8%（95% CI: 78.6-86.6）；若采用“无咳嗽”则为62.5%（95% CI: 56.6-68.7）；若采用“无任何症状”则为27.7%（95% CI: 21.0-36.4）。另一项对患病率调查和结核病筛查研究的荟萃分析估计，以“无任何症状”为阈值时，aTB个体比例为45%（95% CI: 35%-56%）。患病率调查在识别aTB方面的局限性在于，微生物学检测的资格基于胸部X线（CXR）预筛查，因此CXR筛查阴性的无症状个体可能被漏检。
有证据表明，估计值在不同人群中存在差异，因此aTB患病率取决于“谁”接受了结核病筛查。在患病率调查中，女性、较年轻年龄组和城市应答者更可能患有aTB。由于症状的主观性，这些差异也可能源于调查中的报告偏倚。一项近期荟萃分析显示，青少年和年轻成人中aTB比例为62%（95% CI: 40%-80%）。在HIV感染者（PLHIV）中，CD4计数>350者aTB比例（49%，95% CI: 31%-67%）高于CD4计数<350者（22%，95% CI: 12%-31%）。当前吸烟和结核病史也与aTB几率增加相关。
aTB负担的估计还取决于筛查的“地点”。近期研究发现，在结核病病例的家庭接触者筛查中，经细菌学确诊的结核病个体中74%-80%为无症状，包括通常被排除在患病率调查之外的儿童。aTB负担还取决于“如何”进行筛查。已发现“深度追问”式问题比“提示性、表面性”问题更可能引出对结核病症状筛查的阳性应答。证据表明，结核病症状具有波动性，个体可能因筛查“时间”不同而作出不同应答。一项荟萃分析估计，症状出现后就医的平均时间为35天。
**传播的直接经验证据**
在“潜伏-活动”二元范式下，传统观点认为结核病仅通过涂片阳性、有症状病例的咳嗽传播，而结核感染者不传播疾病。近期研究使用封闭气道采样系统，从细菌学确诊个体的潮式呼吸中捕获了活的结核分枝杆菌（M.tb）杆菌，提示可能存在气溶胶传播途径。
建立aTB传播的直接经验证据在方法学上具有挑战性。西班牙一项研究通过全基因组测序（WGS）将结核病病例与其指示病例关联，通过估计传播事件时间，发现5/14（35.7%）的病例在症状出现前已发生传播。巴西监狱近期研究利用基因组监测和积极病例发现（ACF），发现无症状和有症状个体引起的二代感染数量相似。
aTB传播的证据也可通过检查结核病病例儿童接触者免疫应答标志物变化来观察。ACT3试验显示，在3-10岁儿童中，干预组相比对照组干扰素γ释放试验（IGRA）阳性率降低50%，提示症状无关ACF减少了传播。越南一项观察性研究发现，涂阳无症状结核病例的6-10岁家庭接触者结核菌素皮肤试验（TST）阳性相对风险较高（RR 3.11, 95% CI: 1.44-6.76），与有症状涂阳病例的接触者相似。TB QUEST、ERASE-TB和ATTIS研究旨在通过WGS前瞻性量化传播事件、测量宿主免疫应答和使用其他探索性生物标志物提供进一步证据。
**来自建模研究的传播支持**
概念上，由于个体可能经历长时间无症状期或症状波动期，他们可能在无症状状态持续相当长时间，导致大量传播事件。来自患病率调查个体患者数据（IPD）分析的贝叶斯估计显示，全球M.tb传播的68%（95% PrI: 27%-92%）来自现存aTB。研究试图绘制从M.tb感染到疾病终点的潜在患者路径。在aTB患者中，14%持续具有传染性，而50%从不出现任何症状。估计18%的aTB个体未经治疗将死亡。一项近期分析模拟显示，在促成传播的个体中，若仅采用被动病例发现（基于至少连续2个月临床疾病才就医的阈值），61.9%（95% UI: 57.7-65.6%）将不会被检出。
**无症状结核病的诊断**
**目前可用的工具和方法**
由于肺部病理在症状和痰阳出现之前已发展，胸部X线（CXR）可更早检测结核病，历史上在结核病大规模筛查中发挥重要作用。移动数字X线单元与计算机辅助检测（CAD）软件的发展重新引起了CXR应用的兴趣。CAD软件的近期评估（主要在症状性结核病个体中开展）显示，与微生物学和人类参考标准相比具有较高准确性（AUC 0.89-0.91）。WHO已推荐这些软件工具用于结核病筛查。南非一项前瞻性纵向队列研究提示，CXR在识别最终进展为细菌学确诊结核病的无症状HIV阴性家庭接触者方面具有价值（AUC 0.86-0.89）。
然而，CAD-CXR筛查也存在局限性。在患病率调查荟萃分析中，CXR检出73%-98%的细菌学阳性个体，而0.7%-22%的结核病个体通过症状识别但CXR筛查阴性。一项针对ACF环境的荟萃分析确定CAD合并敏感性为0.87（95% CI: 0.78-0.96），略低于WHO筛查测试目标产品概况（TPP）。在南非ACF环境的病例对照研究中，无症状结核病的诊断准确性（AUC 0.79）低于有症状结核病（AUC 0.85）。南非家庭接触者研究发现，社区中存在CXR和症状筛查均阴性的细菌学确诊结核病个体，CXR对aTB的敏感性可能低至56%。降低CAD阈值可识别更高比例的现存结核病，但会降低特异性。CAD-CXR的另一局限性是，在有结核病史者中特异性降至22%-24%。
对于aTB的确认性诊断，有几种WHO批准的快速分子诊断检测、多重系统和痰样本分枝杆菌培养。其中最常用的是GeneXpert平台，其更新的Xpert Ultra cartridge对aTB具有意义。Ultra cartridge新增两个多拷贝聚合酶链反应（PCR）扩增靶标（IS6110和IS1081）。“trace”结果表示检测到少量DNA，可能出现在aTB患者的痰样本中。然而，trace结果也可能因先前清除的M.tb感染残留死菌DNA而呈假阳性。近期两项患病率调查证据表明，Ultra“阳性”结果中24%-33%为trace，其中大多数培养阴性。但此人群中的分枝杆菌培养也可能代表假阴性结果。乌干达一项研究确定，24%的trace结果在进一步微生物学检测中呈阳性，54%有提示结核病的计算机断层扫描（CT）表现。
其他常规诊断包括检测尿中脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）抗原的测试，主要适用于PLHIV，aTB个体证据有限。C反应蛋白（CRP）是低成本的炎症免疫标志物。荟萃分析显示CRP诊断症状性结核病的敏感性为87%，特异性为67%。家庭接触者研究显示CRP对aTB的诊断准确性相对较低（AUC: 0.75, 95% CI: 0.55-0.96）。其他常规检测包括干扰素γ释放试验（IGRA）、结核菌素皮肤试验（TST）和T-SPOT.TB。这些测试仅检测对M.tb暴露的免疫应答，不能确定当前M.tb感染。
**新颖和探索性采样方法**
获取痰标本通常具有挑战性，aTB患者因无生产性咳嗽而更为困难。已开发多种自发痰标本的替代采样方法，但主要在有症状疾病中评估。痰咳出可通过指导和辅导改善，如主动循环呼吸技术（ACBT）以及产生气道振荡振动的“肺笛”装置。超声雾化器诱导痰已被证明可改善样本采集和产量，包括涂阴疾病和aTB患者。口腔拭子分析（OSA）具有改善aTB诊断的潜力，特别是在ACF期间。系统综述显示OSA敏感性范围为36%-91%，特异性为66%-100%。然而，该综述20项研究仅1项在无症状个体中开展，敏感性较低（51%, 95% CI: 43%-60%）。OSA敏感性在舌样本中高于颊黏膜，儿童中较低。WHO近期推荐使用拭子样本的近即时护理核酸扩增检测（NPOC-NAATs）。口腔漱口液采集是另一种替代方法，在低和极低细菌负荷下敏感性降低。
气溶胶采样方法中，值得注意的是配有明胶膜基质或聚乙烯条的面罩。南非一项研究显示，面罩可在92%的有症状现存结核病参与者中检出M.tb。后续研究显示面罩阳性与家庭接触者IGRA转换增加相关。几内亚一项较大规模诊断准确性研究显示敏感性较低（63%）。
**新颖和探索性诊断方法与生物标志物**
转录组学（RNA）特征引起了广泛兴趣。一项初始荟萃分析显示，8种候选mRNA特征在预测2年内结核病发病的总体诊断准确性为0.70-0.77。Sweeney3特征因已适配为GeneXpert平台上的Xpert Host Response (Xpert MTB HR) cartridge而备受关注。大规模多国前瞻性研究显示，Xpert MTB HR诊断准确性为0.89，最佳截断值下敏感性90.3%，特异性62.6%，阳性预测值40.1%。南非多特征评估显示，有症状个体的诊断性能（0.85-0.98）优于无症状个体（0.61-0.78）。近期研究整合蛋白质组学和转录组数据，识别出aTB患者的两个不同亚群，其细菌负荷、IFN-γ应答和胸部X线异常存在差异。RISK11特征在生物标志物指导的预防性治疗随机对照试验（CORTIS）中评估，可区分现存或进展性结核病，但无症状个体中的准确性相对较低（AUC 0.75）。
病原体定向生物标志物方面，CRISPR-Cas12a切割技术（CRISPR-TB）检测循环M.tb游离DNA（cfDNA）具有高敏感性。数字液滴PCR（dPCR）检测M.tb cfDNA是另一高敏感性方法。使用噬菌体的Actiphage检测在UK队列中从血液中检出M.tb DNA。另一方法使用PCR检测外周血单核细胞（PBMC）中CD34+造血干细胞和CD271+间充质干细胞中的M.tb基因组DNA。埃塞俄比亚一项研究在79%无症状接触者中检测到M.tb DNA。
细胞标志物方面，人类白细胞抗原（HLA）-DR表达与M.tb特异性T细胞活化相关。南非青少年队列研究显示，ΔHLA-DR可在结核病诊断前2年区分进展者和非进展者（敏感性76.9%，特异性62.1%，AUC 0.75）。
正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（PET-CT）可早期检测肺组织内代谢活跃的免疫细胞。探索性研究显示，无症状结核病接触者存在PET-CT异常，并在随访中进展为临床疾病。
**无症状结核病的治疗**
**短程疗法的证据**
aTB的治疗目前基于二元疾病理解。M.tb感染治疗（即结核病预防性治疗，TPT）包括异烟肼单药或与利福霉素类药物联合的短疗程。结核病治疗包括4-6个月多药联合方案。鉴于aTB细菌负荷可能较低，较严重疾病形式相比，aTB可能通过较短治疗疗程成功治愈。当前6个月疗程治疗成功率超过90%。历史试验分析表明，2或3个月治疗个体的复发率为1%-18%。历史试验分析显示，放射学明显但细菌学阴性的个体，使用异烟肼-链霉素方案2或3个月可防止大多数个体进展为细菌学确诊结核病。儿童“非重症”结核病的近期试验显示4个月方案非劣于6个月方案。
**无症状结核病短程疗法的进行中研究**
两项针对aTB个体的进行中研究可能改变未来管理方法。中国“亚临床结核病创新改良短程方案（SWIFT）”试验旨在评估标准治疗时间是否可缩短至8-17周。“放射学明显、细菌学未确认结核病的最佳治疗持续时间（RADIO-TB）”试验将调查巴基斯坦、南非和津巴布韦放射学明显、细菌学阴性结核病例的治疗缩短。
即使出现短程方案充分的证据，仍有一部分aTB个体将接受不必要治疗，因为他们可能自愈或存在其他病理。结核病治疗并非无风险，包括可能严重的肝毒性，治疗策略需要仔细的风险-获益分析。患者偏好也很重要。定性研究和离散选择实验（DCE）显示，个体更倾向于更短、副作用更少、效果更高的治疗方案。
**局限性**
本综述的三个主题反映了作者的兴趣，未包括aTB的其他相关领域如病理生理学、社会决定因素等。本综述未进行正式证据图谱或系统可重复的证据综合方法。目的性文献综合中的文章选择具有主观性，可能遗漏若干相关文章。
**结论**
WHO对无症状结核病修订定义承认了对结核病自然史的新认识。越来越多证据表明相当大比例的结核病为无症状且可能具有传染性。aTB可通过胸部X线和快速分子检测发现，但现有方法可能漏检社区中相当比例个体。进行中临床试验正在调查aTB是否可通过较短疗程治愈。虽然仍存在重要知识空白，修订定义预计将促进该领域进一步研究，并支持协调努力加速全球疾病消除。
