Science Immunology：胎盘生物学的突破可以使孕期生物药物更加安全

生物药物已经改变了癌症、自身免疫性疾病、偏头痛、炎症性疾病和许多其他疾病的治疗。

　　

然而，它们在育龄妇女中越来越多的使用构成了一个主要的临床挑战，因为治疗性IgG抗体通过胎盘积极地运输到发育中的胎儿。支持在怀孕期间安全使用这类药物的证据仍然有限。

现在，来自奥斯陆大学和奥斯陆大学医院的研究人员，以及国内和国际合作者，已经发现胎盘可以区分抗体和白蛋白，这一发现可能会重塑未来减少胎儿接触的生物药物的设计。

发表在《科学免疫学》上的这项研究表明，尽管新生儿Fc受体（FcRn）结合IgG抗体和白蛋白（血液中最丰富的两种蛋白质），但在胎盘中表达的FcRn选择性地将IgG抗体转运给胎儿，而在很大程度上排除了白蛋白。这一发现解决了胎盘生物学中一个长期存在的问题，并激发了对胎儿暴露最小的长效生物药物的工程设计。另一方面，由血管内皮细胞等表达的FcRn可使IgG和白蛋白免于细胞内降解，从而使两者具有较长的血浆半衰期。

“这是首次发现胎盘是如何工作的。几十年来，我们已经知道FcRn可以结合IgG和白蛋白，但只有IgG通过FcRn依赖的机制到达胎儿。“我们发现胎盘具有区分这两种可溶性蛋白质的非凡能力，揭示了一种以前未被认识到的生物选择性水平。”领导这项研究的奥斯陆大学和奥斯陆大学医院的Jan Terje Andersen教授说。

为了揭示这一机制，研究人员将传统和遗传人源化小鼠模型与先进的体外胎盘灌注系统相结合，该系统使用分娩后立即捐赠的胎盘。在所有模型中，结果惊人地一致：IgG抗体被有效地转移，而白蛋白则不然。

研究人员随后利用这一发现为下一代生物制剂的工程搭建了一个平台。他们发现白蛋白与治疗性IgG抗体融合产生的生物制剂既具有fcrn介导的长血浆半衰期，又大大减少了胎盘运输。通过将抗体片段与优化的人FcRn结合的工程白蛋白变体（QMP）融合，取得了更大的效果，这表明可以通过合理的蛋白质设计来减少胎盘转移和延长血浆半衰期。

这一概念在人类胎盘组织和疾病模型中得到了验证。在胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）小鼠模型中——一种可能危及生命的妊娠并发症，其中母体抗体攻击胎儿血小板——工程抗体导致胎儿暴露和后代相关的不良反应大大减少。

这些发现解决了迅速增长的未满足需求。虽然单克隆IgG抗体越来越多地用于治疗影响育龄妇女的慢性疾病，但有关怀孕期间治疗的决定往往涉及平衡疾病控制的益处与对发育中的胎儿的风险。

安德森说：“我们的研究结果表明，我们现在可以以不同的方式设计它们，而不是询问现有的生物药物在怀孕期间是否安全。”

胎盘选择性地转移保护性IgG抗体，同时阻止白蛋白的交叉。通过了解这一点，我们现在有机会开发新一代生物药物，将持久疗效与提高怀孕期间的安全性结合起来。“这项研究表明，生物学的基本发现可以直接启发设计更好的药物。”安德森总结道。