病原体的快速进化会削弱疫苗、治疗药物和诊断工具的效力，从而威胁公共健康。虽然在疫情初期10到12个月内就研发出了针对刺突蛋白的单克隆抗体，作为重要的诊疗工具，但这类抗体的重新设计难以跟上病毒的进化速度，导致许多中和抗体失去作用。在此，我们展示了一种高通量适配体工程平台，该平台结合随机-理性混合库的多样性以及经过改造的筛选技术，能够快速针对新出现的SARS-CoV-2刺突蛋白变异体重新设计适配体。在短短几天内，我们就分析了3种不同刺突蛋白与11,792种独特适配体变异体之间的相互作用（从样本扩增到筛选分析仅需一次运行）。以最初针对野生型刺突蛋白选定的40个核苷酸长的适配体为起点，我们的筛选出一种与德尔塔变种结合的突变体，其亲和力提升了4倍；还有一种与奥密克戎变种结合的突变体，使得原本无法检测到的结合反应变成了纳米摩尔级的亲和力。我们还找到了一种仅能识别野生型刺突蛋白的突变体，其对德尔塔变种的亲和力显著降低，同时也确定了有助于刺突蛋白识别的特定碱基。将高通量结合数据与分子动力学模拟相结合，进一步阐明了不同变异体对应的适配体与刺突蛋白相互作用的序列依赖性结构特征。最后，我们基于野生型和奥密克戎变种选择性突变体开发了荧光链置换传感器，能够高特异性地检测刺突蛋白变异体，并且具有出色的性能。总体而言，这些研究结果展示了一种快速且能依据序列差异调整适配体的工程平台，可用于应对不断进化的病原体。
