解析核小体结合驱动的NSD3变构激活的分子机制：多尺度分子动力学与量子力学/分子力学方法

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Unraveling the Molecular Basis of NSD3 Allosteric Activation Driven by Nucleosome Binding: A Multiscale MD and QM/MM Approach

　　

摘要

核受体结合SET结构域3（NSD3）是一种甲基转移酶，负责对组蛋白H3的赖氨酸36进行单甲基化和双甲基化处理，而该位点的过度活化与癌细胞增殖加速有关。单独存在的NSD3由于某种构象导致无法与底物结合，因而会自我抑制，但核小体与其结合后可通过变构效应激活该酶。我们利用核小体与NSD3结合后的冷冻电镜结构，结合分子动力学模拟和量子力学/分子力学计算方法，从分子层面研究了其激活机制。量子力学/分子力学模型准确再现了实验结果，表明核小体结合后使得首次甲基化的反应能垒从单独存在时的19.1 ± 4.4千卡/摩尔降低到核小体结合状态下的4.7 ± 1.6千卡/摩尔，从而验证了这些模型的正确性。研究还确定了参与激活的关键催化位点残基以及相关的构象限制。通过激活应变模型-能量分解分析方法，揭示了活性状态与单独存在状态之间能量差异背后的物理作用力。分子动力学模拟显示该酶会稳定在特定的构象中，而动态网络分析则阐明了连接核小体界面与催化机制之间的相互作用路径，进而明确了其变构调控机制。第二次甲基化的过程也显示出类似的机制特征。这些发现为理解NSD3及相关甲基转移酶中由核小体介导的变构调控提供了分子层面的见解，也为基于结构设计变构抑制剂提供了潜在靶点。