游离脂肪酸对细胞因子介导的β细胞凋亡的增强作用

《Cell Communication and Signaling》：Enhancement of cytokine-mediated beta-cell apoptosis by free fatty acids

　　

摘要

背景

1型糖尿病（T1D）是由负责产生胰岛素的胰腺β细胞功能失调及丢失所导致的。在这一过程中，人体内的脂质代谢会受到严格调控，但人们仍需了解这种调控机制是如何促使β细胞死亡的。本研究旨在探讨游离脂肪酸在1型糖尿病发展中的作用。

方法

研究人员重新分析了“青年人糖尿病决定因素”（TEDDY）联盟开展的病例对照研究中的脂质组学数据，以确定1型糖尿病发展过程中脂质谱的时间变化情况。通过质谱成像技术检测了胰腺内各部位的脂肪酸分布。为模拟胰岛炎症，还使用气相色谱-质谱法检测了经促炎细胞因子IL-1β和IFNγ处理后的人体胰岛中的脂肪酸含量。此外，还通过蛋白质组学分析以及生化、细胞生物学实验，研究了脂肪酸对MIN6胰岛素生成细胞的影响。同时，利用人类胰腺分析计划（HPAP）提供的胰岛单细胞RNA测序数据，探究了1型糖尿病发病过程中是否也存在类似效应。

结果

在胰岛自身免疫反应发生、1型糖尿病尚未发作时，血浆中的磷脂酰胆碱和三酰甘油水平会下降，而游离脂肪酸水平则会上升。在人体胰岛中，IL-1β和IFNγ也会导致棕榈酸含量增加。此外，在胰岛及其周围的外分泌组织中都能检测到大量游离脂肪酸。这些脂肪酸会通过抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的活性来降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的生成，而NAMPT是NAD再生途径中的限速酶，因此脂肪酸会协同促进细胞因子介导的MIN6细胞凋亡。补充烟酸和烟酰胺单核苷酸后，细胞因子介导的凋亡现象得以逆转，因为这两种代谢物能够在NAD合成过程中绕过NAMPT的作用。在1型糖尿病发展过程中也观察到了NAMPT活性下降的现象，这进一步表明体内NAD的生成可能受到了影响。

结论

我们的研究结果表明，在胰岛自身免疫反应期间会有脂肪酸释放。这些脂肪酸会通过扰乱NAD代谢，进而加剧促炎细胞因子介导的细胞凋亡。