母亲患有糖尿病会导致胚胎颅部神经管缺陷，这与H3K18cr水平升高以及AKT/PIKFYVE水平降低有关

《Epigenetics & Chromatin》：Maternal diabetes causes embryonic cranial neural tube defects is associated with elevated H3K18cr and reduced AKT/PIKFYVE

　　

摘要

神经管缺陷是一种严重的先天性疾病，是由于胚胎发育过程中神经管闭合不全所致，而孕妇患有糖尿病是已知的危险因素。不过，其背后的表观遗传机制仍不十分清楚。在本研究中，我们在胚胎第5.5天通过腹腔注射链脲佐菌素建立了糖尿病母鼠模型，并在神经管闭合的关键时期（胚胎第8.5–10.5天）对胚胎进行了观察。患有糖尿病的母鼠所生的胚胎会出现颅部和脊柱的神经管缺陷，其中颅部缺陷更为常见；因此我们重点分析了受影响胚胎的颅部神经组织。在患有神经管缺陷的胚胎的颅部神经组织中，我们发现肉豆蔻酰辅酶A大量积累，同时赖氨酸肉豆蔻酰化程度和组蛋白H3第18位赖氨酸肉豆蔻酰化程度也有所上升。值得注意的是，孕妇高血糖导致的HDAC1和HDAC2表达下降，再加上肉豆蔻酰辅酶A的积累，使得颅部神经组织中的H3K18cr水平整体上升。然而，尽管整体水平上升，颅部神经管缺陷胚胎中AKT和PIKFYVE基因启动子处的H3K18cr含量却反而下降，这与这些基因的转录沉默有关，进而促进了颅部神经管缺陷的发生。在HT-22海马神经元中，外源性葡萄糖和肉豆蔻酸也能引发类似的代谢和表观遗传变化，导致肉豆蔻酰辅酶A积累以及H3K18cr水平整体上升，但AKT和PIKFYVE基因启动子处的H3K18cr水平却下降，从而抑制了细胞增殖。我们的研究结果表明，孕妇糖尿病诱发神经管缺陷，至少部分原因是由于H3K18cr水平异常升高，这会抑制AKT和PIKFYVE基因的表达，进而阻碍神经细胞的增殖。我们的研究揭示了异常升高的H3K18cr如何参与导致孕妇糖尿病引发的颅部神经管缺陷的潜在调控机制。