综述：边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病(LATE)

《Discover Neuroscience》：A review of Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE)

　　

边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病(LATE)是一种新近被认识的、发生在高龄老年人中的神经退行性痴呆，其特征是TDP-43蛋白聚集物在边缘系统和内侧颞叶结构中的积累。这是一种临床上重要的病理改变，因为它常模拟阿尔茨海默病(AD)，且目前被认为是在“最高龄老人”中认知衰退的常见贡献因素。在病理学上，LATE通过TDP-43阳性神经元包涵体（而非淀粉样斑块和神经原纤维缠结）与AD区分，通常累及杏仁核、海马及其他边缘区域，并常伴有海马硬化。临床上，LATE表现为与AD相似的逐渐进展的遗忘型痴呆综合征，这使得诊断复杂化。目前，LATE尚无确立的生前生物标志物，确诊依赖于死后确认。然而，在老龄患者中，如果出现AD样痴呆但淀粉样蛋白和tau生物标志物阴性，则提示LATE可能。目前尚无改变疾病进程的治疗方法，但多种治疗策略正在研究中，包括靶向病理性TDP-43的免疫疗法、增强TDP-43清除的小分子，以及减轻TDP-43毒性的基因或反义方法。持续的研究对于为这种常见但认识不足的TDP-43蛋白病开发有效的生物标志物和疗法至关重要。

1 引言

历史上，TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)聚集相关神经病理主要与额颞叶变性(FTLD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)相关。然而，现已明确存在一种独立的TDP-43蛋白病，即边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病(LATE)，其特征是TDP-43病理在老年人中主要局限于边缘系统和内侧颞叶结构。LATE在临床上可模拟或加重其他痴呆（尤其是阿尔茨海默病(AD)），是80岁以上老年人认知障碍的重要贡献因素。流行病学研究显示，在78岁以上个体中约27%存在TDP-43包涵体，在无合并AD或FTLD病理的老年人中约39%存在TDP-43病变，且常以杏仁核起病并向海马和皮层扩散。边缘系统TDP-43病理与痴呆风险增加相关，并独立地与记忆损害和认知衰退有关。LATE常被误诊为AD，其与AD等共病对诊断和治疗构成挑战。

2 背景

LATE的发现可追溯至对高龄老人海马硬化(HS)的观察。1994年首次报道HS在80岁以上痴呆患者中常见，且这些病例AD病变较少。TDP-43于2006年被发现是ALS和FTLD中泛素阳性、tau阴性包涵体的疾病蛋白。此后研究发现，几乎所有HS病例的受累神经元均显示强TDP-43免疫反应性，而年龄匹配的无HS的AD病例则少见。2011年一项对106例尸检确认HS病例的研究显示，约90%的老年HS病例存在异常TDP-43包涵体，而对照组不到10%。这些TDP-43阳性HS病例发生于高龄，临床特征与FTLD不同，表现为遗忘型痴呆，类似AD但进展较慢，言语流利度相对保留而记忆回忆严重受损。

3 TDP-43的生物学

3.1 TDP-43的结构与功能

TDP-43是一种高度保守、广泛表达的RNA/DNA结合蛋白，由414个氨基酸组成，包含两个RNA识别基序(RRM1和RRM2)、一个N端结构域(NTD)和一个C端富甘氨酸区域。正常情况下，TDP-43主要定位于细胞核，结合大量RNA靶标，特别是前体mRNA上的GU富集序列。TDP-43可结合脑内约三分之一的转录本，偏好长前体mRNA。TDP-43缺失导致数百种剪接改变，并通过与自身mRNA 3'非翻译区(3'UTR)结合进行自我调节，维持表达平衡。N端结构域介导蛋白互作和生理性低聚化。C端结构域（约274-414残基）是低复杂性、富甘氨酸区域，含多数ALS相关错义突变，具有内在聚集倾向，可在正常条件下介导液-液相分离。在疾病中，该区域被异常蛋白水解切割产生25-kDa C端片段，并被异常磷酸化和泛素化，这些是病理聚集物的标志。

3.2 TDP-43聚集与神经毒性

在包括LATE在内的TDP-43蛋白病中，TDP-43从细胞核错误定位到胞质，聚集成不溶性包涵体，包括神经元胞质包涵体(NCI)、营养不良性突起(DN)或核内包涵体(NII)。包涵体中的TDP-43被过度磷酸化和泛素化。毒性机制涉及功能缺失和毒性功能获得。功能缺失源于核内TDP-43耗竭导致RNA加工失调，如STMN2 mRNA隐藏外显子异常剪接。毒性功能获得表现为聚集的TDP-43（特别是C端片段）隔离其他RNA结合蛋白、扰乱应激颗粒等。细胞和动物模型证明聚集倾向的TDP-43导致神经元功能障碍和死亡。TDP-43聚集体可作为“种子”自我传播，存在类朊病毒样细胞间传播的证据。

4 流行病学

社区尸检队列报告LATE在80岁以上个体中检出率为20-50%，90岁以上更高。LATE通常影响老年人，核清除和剪接抑制丧失约在第六个十年开始，约十年后出现NCI。与AD不同，LATE的流行病学模式在极高龄达到高峰。LATE常与AD病理、路易体病理和脑血管病变共存，少数为纯LATE。约25%的脑显示足够的LATE病理负担与可识别的认知障碍相关。一项研究中LATE神经病理改变(LATE-NC)出现在32%的参与者中。女性与LATE可能性增加相关。LATE与AD、海马硬化和边缘系统为主的路易体病风险增加相关。

5 遗传学

LATE的遗传风险谱较有限。风险基因包括TMEM106B、GRN、ABCC9和APOE。

5.1 TMEM106B

与LATE最稳定相关的基因是TMEM106B，其编码溶酶体膜蛋白，功能障碍通过影响内溶酶体功能、髓鞘形成和蛋白聚集调节TDP-43病理。rs1990622位点的T等位基因与风险增加相关，rs3173615保护性单倍型与较低病理负担相关。TMEM106B与HS的关联在调整TDP-43蛋白病后减弱，提示其可能通过增加TDP-43积累而间接导致HS。

5.2 GRN

GRN编码颗粒蛋白前体(PGRN)。功能缺失变异，特别是rs5848 T等位基因，与LATE和HS显著相关。PGRN缺乏导致溶酶体功能障碍和自噬-溶酶体途径破坏，增加TDP-43聚集。颗粒蛋白可直接影响TDP-43的相变行为和聚集。GRN与HS的关联在调整TDP-43后减弱，提示主要作用是通过TDP-43积累。

5.3 ABCC9

ABCC9变异与HS强相关，且在调整TDP-43蛋白病后仍显著，提示其通过其他机制（如血管功能障碍和代谢应激）影响HS。这与TMEM106B、GRN和APOE不同。

5.4 APOE

APOE ε4与认知功能相关，在调整淀粉样β和tau后仍有影响，但进一步调整TDP-43负担后效应减弱，提示TDP-43病理介导了APOE ε4的大部分认知效应。APOE ε2在纯LATE中更常见，但在无AD的弥漫模式中可能加重TDP-43介导的神经退行性变。APOE与LATE和AD共享遗传关联，表明存在共同致病途径，但机制尚不明确。

6 诊断和分期标准

6.1 神经病理学诊断和分期

LATE最广泛接受的分期系统基于TDP-43病理的解剖扩散。1期病理严格限于杏仁核或海马，分为1a（杏仁核NCI）、1b（海马NCI）、1c（仅TDP-43突起免疫反应性，无NCI）。2期要求海马和杏仁核均有NCI，3期进一步扩散至额中回。一项人群研究显示，85岁以上个体LATE病理检出率64.1%，其中2期最常见（28.5%），3期为12.9%。在淀粉样阴性且有海马萎缩的患者中应怀疑LATE。

6.2 临床诊断标准（2025年）

临床标准需要三个核心特征：进行性记忆丧失、MRI上显著海马萎缩、淀粉样生物标志物状态决定可能或疑似分类。可能的LATE需要淀粉样生物标志物（PET或CSF）阴性，表明LATE是症状的主要驱动因素。疑似LATE适用于淀粉样生物标志物不可用，或存在淀粉样但海马神经退行性变与预期AD病理不相称的情况。

6.3 神经影像诊断考虑

杏仁核萎缩量表(AAS)是重要诊断工具，AAS评分1-2提示LATE。LATE患者杏仁核体积减少26%，海马体积减少19%。FDG-PET可能增加诊断价值，LATE样模式显示内侧颞叶和后扣带回代谢减退，而外侧顶叶和颞下皮质相对保留。在尸检确认的AD队列中，TDP-43阳性病例显示内侧颞叶和额眶部代谢减退更明显。FDG-PET LATE样模式与痴呆症状晚发、较低APOE ε4和较高TMEM106B风险等位基因负荷相关。

6.4 体内生物标志物

目前直接的TDP-43体内生物标志物尚不成熟。早期CSF研究显示可溶性TDP-43可测量，但与对照组重叠明显。近期工作转向富集或扩增疾病相关物种。在尸检确认的LATE中，星形胶质细胞来源的血浆细胞外囊泡中的TDP-43显著升高。在FTLD/ALS队列中，血浆细胞外囊泡TDP-43结合tau异构体比率可区分TDP-43和tau蛋白病。种子扩增方法如CSF TDP-43 RT-QuIC在ALS/FTLD中达到94%敏感性和85%特异性，但尚未在LATE队列中验证。

7 临床表现

7.1 神经认知改变

LATE临床上常表现为隐匿起病、缓慢进展的遗忘综合征，因此常与AD混淆。临床表现不能简化为单一表型。在排除AD和路易体痴呆的LATE病例中，表型主要是情景记忆损害，而非遗忘领域相对保留。社区纵向研究显示TDP-43病理在症状出现前约10-16年就加速认知衰退，最一致地影响情景记忆。TDP-43独立于淀粉样斑块、tau缠结和HS影响整体认知下降速度。在Rush记忆与老化研究(MAP)和宗教修会研究(ROS)队列中，TDP-43病理的解剖扩散与临床结局呈分级关系：仅杏仁核时影响较轻，扩散至海马和内嗅皮层时AD诊断可能性增加，情景记忆损害加重。AD+TDP-43联合病理导致更严重的记忆丧失和内侧颞叶萎缩。

7.2 神经精神症状

神经精神症状(NPS)不是LATE的核心，但可影响疾病严重程度和照顾者负担。社区队列中TDP-43病理与更严重临床表现相关，可能出现冷漠、情感平淡和抑郁症状。但这些症状常被归因于衰老。突出的精神病性症状、严重脱抑制或早期显著波动不典型，若出现应考虑路易体痴呆或FTLD。在AD+LATE病例中，认知表现更差，行为症状可能更复杂。NPS更可能是总体神经退行性负担和共病病理的反映。

8 管理

目前没有专门批准用于LATE的疗法，管理主要为对症和支持性。鉴于LATE表现类似AD，认知症状常用胆碱酯酶抑制剂，但效果不明确。行为和精神症状可用标准方法如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂处理。由于过去AD试验可能纳入未识别的LATE患者，未来在极高龄人群的试验应考虑通过TDP-43生物标志物分层。基础研究方面，多种策略正在探索：针对病理性TDP-43的免疫疗法，如腺相关病毒(AAV)递送抗体在ALS/FTLD小鼠模型中减少病理并挽救功能；增强TDP-43清除的小分子，如低剂量雷帕霉素（mTOR抑制剂）在患者来源神经元和类器官中改善TDP-43可溶性并减少聚集，小分子JRMS激活importin-β1恢复核定位，RNA套索脱分支酶(DBR1)抑制剂在酵母和果蝇中抑制TDP-43毒性；基因和RNA靶向疗法，如调节ATAXIN-2的反义寡核苷酸(ASO)在转基因ALS小鼠中延长生存（但早期临床试验受挫），ASO可恢复stathmin-2功能，以及RNA分子维持TDP-43溶解性的研究。总之，支持性护理仍然重要。

9 结论

LATE是老年人痴呆的重要原因。尸检队列显示75-80岁以上个体中约25-40%存在边缘系统TDP-43病理，且常与其他神经退行过程共存，纯LATE罕见。LATE显著增加最高龄老人痴呆风险，并与记忆损害相关。由于与AD重叠，常被误诊。未来优先方向：阐明发病机制，明确基因变异如何导致边缘系统特异性变性；开发生物标志物和诊断工具，实现体内检测；开发靶向治疗。同时需要加强临床医生、患者和家属的教育。