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非传统T细胞（UTCs），包括γδ T细胞、黏膜相关不变T细胞（MAIT）和自然杀伤T细胞（NKT），通过半不变T细胞受体（TCR）以不依赖人类白细胞抗原（HLA）的方式识别保守的非肽抗原，使其成为广泛适用免疫疗法的有吸引力的候选者。然而，它们的临床转化仍然受
非传统T细胞（UTCs），包括γδ T细胞、黏膜相关不变T细胞（MAIT）和自然杀伤T细胞（NKT），通过半不变T细胞受体（TCR）以不依赖人类白细胞抗原（HLA）的方式识别保守的非肽抗原，使其成为广泛适用免疫疗法的有吸引力的候选者。然而，它们的临床转化仍然受到激活的时空控制差、功能耗竭以及体内组织归巢不足（尤其是在实体瘤中）的限制。基于生物材料的递送系统通过能够在病变组织内实现局部和持续的UTC配体、细胞因子和核酸递送，为克服这些障碍提供了一种有前景的策略。通过精确的UTC反应原位编程，这些平台可能增强治疗疗效和安全性。本综述总结了当前基于生物材料的策略，并讨论了人类癌症中原位UTC编程的新兴机遇。
独特的MHC非依赖性保守抗原识别使非传统T细胞原位编程成为可能：过继细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体（CAR）T细胞）依赖于主要组织相容性复合体（MHC）限制，人类白细胞抗原（HLA）的多态性导致同种异体应用困难，且肿瘤微环境（TME）中MHC下调导致免疫逃逸。非传统T细胞（UTCs）包括γδ T细胞、不变自然杀伤T细胞（iNKT）和黏膜相关不变T细胞（MAIT），通过半不变T细胞受体（TCR）以不依赖MHC的方式识别保守的非肽抗原，如γδ T细胞识别磷酸抗原（通过嗜乳脂蛋白家族成员BTN2A1和BTN3A1），iNKT细胞识别糖脂（通过CD1d），MAIT细胞识别核黄素代谢物（通过MR1）。UTCs具有快速产生炎性细胞因子、直接杀伤肿瘤细胞和重塑TME的能力，但临床转化受限于缺乏时空控制，系统给药导致快速清除、功能耗竭和毒性。生物材料递送系统通过局部持续递送配体、细胞因子和核酸，有望克服这些障碍。
用于UTCs原位编程的生物材料设计原则：生物材料应将瞬时系统分散的免疫刺激转化为局部持续的信号，需遵循三个相互关联的原则：控制释放动力学延长配体局部暴露，避免过量系统刺激导致的细胞因子毒性或功能耗竭；多货物共递送整合TCR配体、细胞因子（如IL-2、IL-12、IL-15）和共刺激信号，调节增殖和效应极化；靶向递送将货物导向淋巴结、肿瘤或黏膜组织，并通过细胞靶向（如APC或肿瘤细胞）实现精确的免疫编程。生物材料被视为可编程的免疫微环境，协调信号的时间、空间和组合。
脂质系统：脂质体和脂质纳米颗粒（LNP）可递送疏水性脂质抗原（如α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer））、亲水性小分子（如氨基双膦酸盐）、蛋白质和核酸。对于iNKT细胞，脂质体递送α-GalCer促进CD1d介导的抗原提呈，避免全身性激活导致的失能。对于γδ T细胞，脂质体封装alendronate或zoledronate抑制甲羟戊酸途径，促进细胞内磷酸抗原积累，激活BTN2A1/BTN3A1依赖的Vγ9Vδ2 T细胞。LNP可递送mRNA编码细胞因子或CAR，实现瞬时受体工程。但脂质系统存在肝偏向分布、先天免疫激活和有限长期释放控制等局限。
聚合物系统：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等生物可降解聚合物用于控制释放小分子（如zoledronate）和蛋白质（如IL-2、IL-15）。聚合物纳米颗粒封装zoledronate可在低浓度下激活Vδ2 T细胞，改善局部保留和减少毒性。阳离子聚合物（如聚β-氨基酯、聚乙烯亚胺）用于基因递送，可递送mRNA至APC或肿瘤细胞，实现局部细胞因子表达或CAR工程。但聚合物系统存在突释、不完全释放和潜在细胞毒性等问题。
混合系统：脂质-聚合物混合纳米颗粒结合聚合物核心的结构稳定性和脂质壳的生物相容性，可同时递送多种货物（如脂质抗原、亲水药物、核酸），并支持靶向配体展示。这种架构支持基因递送与配体展示的协调，实现UTC亚群选择性激活和持久功能。
案例研究：iNKT细胞原位编程：PLGA纳米疫苗共递送α-GalCer类似物（PBS-44）和卵清蛋白（OVA）诱导强效iNKT扩增和干扰素γ（IFN-γ）产生，鼻内给药优于腹腔注射。靶向C型凝集素结构域家族9成员A（CLEC9A）的PLGA纳米颗粒共递送α-GalCer和黑色素瘤抗原（Trp2、gp100）打破免疫耐受，产生抗原特异性CD8
+ T细胞反应。mRNA脂质纳米颗粒（galsomes）共递送α-GalCer和E7 mRNA在宫颈癌模型中实现完全肿瘤消退。iNKT双特异性T细胞衔接器（BiTE）利用CD1d-α-GalCer复合物连接iNKT和肿瘤细胞，避免耗竭，促进NK细胞激活和表位扩散。iNKT细胞靶向微粒招募激活系统（iMRAS）基于PLGA递送CD1d/α-GalCer和IL-15受体α（IL-15Rα）/IL-15复合物，在肿瘤局部招募和扩增CAR-iNKT细胞，增强实体瘤清除。
案例研究：MAIT细胞原位编程：层状双氢氧化物（LDH）纳米颗粒鼻内共递送MAIT激动剂5-OP-RU和E7 mRNA，在肺组织中延长滞留，增强肺内MAIT细胞激活（CD69表达）和E7特异性CD8
+ T细胞扩增，产生保护性和治疗性抗肿瘤免疫。MAIT细胞激活复兴系统（MARS）利用PLGA平台递送5-OP-RU和IL-15Rα/IL-15，优先靶向肝脏，在肝癌模型中激活人MAIT细胞，增强细胞因子分泌和细胞毒性，减少耗竭表型。
案例研究：γδ T细胞原位编程：聚乙二醇化脂质体封装alendronate或zoledronate增强卵巢癌模型中γδ T细胞免疫，alendronate脂质体安全性显著改善。球形聚合物纳米颗粒（SPN）封装zoledronate在约300倍低浓度下激活Vδ2 T细胞，无需外源IL-2，并增强对结直肠癌（CRC）细胞和患者来源类器官的杀伤。双特异性抗体如抗TRGV9/抗CD123选择性招募Vγ9
+ γδ T细胞至急性髓系白血病（AML）细胞；CD1d-Vδ2 BiTE共接合Vγ9Vδ2 T细胞和iNKT细胞；BTN2A1/BTN3A1-Fc融合蛋白连接CD19特异性scFv，重建内源性配体复合物；EGFR-Vδ2 BiTE激活外周血和肿瘤组织中的γδ T细胞，抑制EGFR阳性肿瘤生长。
结束语：生物材料原位编程通过将可溶性瞬时激动剂转化为局部持续信号，克服了UTCs临床转化中组织滞留差、系统激活、功能耗竭和肿瘤归巢不足等障碍。生物材料作为可编程免疫微环境，协调抗原提呈、细胞因子
