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前列腺癌（PCa）仍然是男性最常见且最致命的癌症之一，尤其是在其转移形式中。尽管治疗取得了进展，但对治疗的耐药性常常导致去势抵抗状态，伴随促进免疫逃逸和疾病进展的遗传和分子改变。慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）进一步加剧了免疫功能障碍。当前免疫疗法在晚
前列腺癌（PCa）仍然是男性最常见且最致命的癌症之一，尤其是在其转移形式中。尽管治疗取得了进展，但对治疗的耐药性常常导致去势抵抗状态，伴随促进免疫逃逸和疾病进展的遗传和分子改变。慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）进一步加剧了免疫功能障碍。当前免疫疗法在晚期PCa中的临床成功欠佳，突显了迫切需要更好地理解疾病进展过程中及治疗干预下免疫逃逸的机制。本综述探讨了PCa的关键免疫逃逸特征、TME的贡献，以及已在临床评估中用于改善晚期患者预后的免疫治疗策略。
**Immunotherapy challenges in prostate cancer**
前列腺癌（PCa）在治疗过程中常进展为去势抵抗状态，伴随雄激素受体（AR）扩增/突变、RB1缺失、PTEN和TP53改变等遗传机制，促进免疫逃逸。慢性炎症和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）招募髓系抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等，加剧免疫功能障碍。PCa因低肿瘤突变负荷（TMB）和弱抗原呈递被定义为免疫“冷”肿瘤，而标准治疗（如雄激素剥夺治疗ADT）可进一步加剧TME的免疫抑制性。尽管FDA批准了sipuleucel-T（Sip-T）疫苗，但免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期PCa中疗效有限；新辅助免疫治疗在激素初治高风险局部PCa中显示出一定免疫激活和病理反应，但完全缓解仍罕见。
**Mechanisms of immune evasion in PCa**
PCa细胞通过内在机制（低TMB、MHC-I分子下调、免疫检查点分子如PD-L1和B7-H3异常表达、MICA/B配体减少）和外在机制（分泌CXCL1/2/5、IL-6、IL-10等因子招募免疫抑制细胞）逃避免疫监视。PTEN缺失驱动衰老相关分泌表型，促进PMN-MDSCs和TAMs浸润。TME中Tregs和促肿瘤B细胞富集，而三级淋巴结构（TLS）可能支持局部免疫应答。间质细胞（如癌相关成纤维细胞）通过调节细胞外基质（ECM）构成物理屏障，限制T细胞浸润。
**Therapeutic strategies to elicit an antitumor immune response**
治疗策略分为T细胞再激活和髓系细胞靶向两大方向。
**Eliciting T-cell-mediated tumor cell clearance**
- **Vaccines**: Sip-T（自体细胞疫苗）延长总生存期（OS）约4个月，但无显著PSA或影像学反应。PROSTVAC（病毒载体疫苗）III期试验未改善OS。新抗原疫苗在PCa中因低TMB面临挑战，但近期发现AR H875Y突变衍生的免疫原性新抗原。新辅助疫苗（如poly-ICLC）联合ICIs增强T细胞浸润。
- **Immune checkpoint inhibitors**: 单药Pembrolizumab在分子未选择mCRPC中ORR仅5–17%，而dMMR/MSI-H或hTMB亚组ORR达50–60%。联合CTLA-4抑制剂（ipilimumab）在生物标志物选择患者中DCR达81%（dMMR组），但双ICI在整体未选择人群疗效有限。PARP抑制剂联合ICI未显著改善结局，反映TME免疫抑制持久性。
- **CAR T cells**: 抗PSMA、PSCA、STEAP1的CAR T细胞在I期试验中显示部分反应，但存在细胞因子释放综合征（CRS）和TME障碍。改良策略包括TGF-β抗性、肿瘤归巢趋化因子受体工程等。
- **Bispecific T-cell engagers**: Xaluritamig（STEAP1×CD3）在mCRPC中ORR 24%，安全性可控。新一代蛋白酶激活TCE（如JANX007）旨在减少全身毒性。
**Myeloid cell-directed immunotherapies**
- **MDSC-targeting strategies**: 靶向MDSC的招募（CXCR2抑制剂AZD5069在mCRPC中逆转enzalutamide耐药）、分化（ATRA、多激酶抑制剂）、代谢通路（ARG1抑制剂、IDO抑制剂）和分泌因子（抗IL-23抗体、FX抑制剂）。PMN-MDSC异质性（如CXCR2
low CD84
+亚群）提示需更精细靶向。
- **TAM-targeting approaches**: CSF1R抑制剂（pexidartinib）因毒性未在PCa中成功。抗CCL2抗体（carlumab）未显示疗效。SPP1
hi-TAMs通过腺苷信号介导免疫抑制，CCL20/CCR6轴在骨转移中可靶向。CAR-巨噬细胞（CAR-M）如PSMA-CAR-M在临床前模型有效。
- **Myeloid cell reprogramming strategies**: CXCR2阻断可重编程TAMs为促炎表型。STING和TLR激动剂通过I型IFN信号激活髓系细胞，但需注意STING可能增强PMN-MDSC的免疫抑制。CD40激动剂（如2141-V11）在局部PCa中处于临床试验。
**Concluding remarks**
PCa的免疫抑制TME和免疫逃逸机制使ICIs单药疗效有限。需联合髓系重编程、个性化疫苗、双特异性抗体等策略。空间转录组学和单细胞技术将深化对免疫异质性和耐药机制的理解，推动精准组合疗法的开发，以恢复有效的免疫监视和改善患者预后。
