综述：胰腺癌中基质状态的精准靶向：临床视角

《TRENDS IN Cancer》：Precision targeting of stromal states in pancreatic cancer: a clinical perspective

　　

促结缔组织增生性基质定义了胰腺导管腺癌（PDAC），这是一种高度致命的恶性肿瘤。该基质驱动肿瘤进展、免疫逃逸、药物耐药性和药物递送不良。尽管靶向肿瘤基质在临床前显示出前景，但由于转化成功有限，大多数临床试验失败。一个主要障碍是基质的极端异质性和动态性，这意味着统一治疗无效。新兴证据支持存在具有不同生物学功能和治疗脆弱性的独特“基质状态”（stromal states）。表征这些状态为患者分层和指导精准的基质导向治疗提供了框架。本综述总结了PDAC基质靶向策略的临床现状，讨论了不同的基质状态，并概述了利用基质作为PDAC治疗轴以改善临床试验结果的新兴机会。

**胰腺导管腺癌的临床挑战与基质悖论**
胰腺导管腺癌（PDAC）以密集的结缔组织增生性基质和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）为特征，导致其侵袭性生物学、治疗耐药和不良预后。由于非特异性症状，多数患者在晚期确诊，仅10–15%适合手术切除。尽管改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）是不可切除病例的标准治疗，但高失败率需要基质重编程等新策略。PDAC的基质占肿瘤体积的80–90%，包含细胞成分（如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、血管细胞）和非细胞成分（细胞外基质（ECM））。CAFs通过分泌可溶性因子和ECM成分促进肿瘤生长、侵袭和化疗耐药。CAFs分为肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs），它们在空间分布、激活状态和功能上具有异质性，且通过转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-1（IL-1）/JAK-STAT信号通路表现出表型可塑性。基质不仅作为物理屏障限制药物递送，还通过促进免疫抑制、上皮-间充质转化和生存信号增强治疗耐药。早期基质耗竭策略在临床前模型中有前景，但临床试验中常加速疾病进展，提示基质具有环境依赖性的促肿瘤和抑肿瘤双重作用。

**基质靶向治疗的临床现状**
ECM酶解策略：PEG化重组人透明质酸酶PH20（PEGPH20）通过降解透明质酸（HA）改善药物递送，但III期HALO-109-301试验中联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（GnP）未改善总生存期（OS），反而增加毒性；溶瘤腺病毒VCN-01表达透明质酸酶，在I期试验中显示耐受性和抗肿瘤活性，目前处于II期阶段。ECM交联抑制：靶向赖氨酰氧化酶样-2（LOXL2）的单抗辛妥珠单抗联合吉西他滨未改善OS。CAF靶向/重编程试验：针对结缔组织生长因子（CTGF）的单抗帕瑞鲁单抗在III期试验中失败；黏着斑激酶（FAK）抑制剂德法替尼在II期试验中显示初步免疫激活，但其他FAK抑制剂（如VS-4718、GSK2256098）效果有限；成纤维细胞激活蛋白（FAP）抑制剂BXCL701处于II期试验；整合素抑制剂（如沃洛昔单抗、西仑吉肽）无显著疗效；血小板衍生生长因子受体（PDGFR）靶向药奥拉单抗联合GnP未改善OS；声波刺猬因子（Shh）抑制剂（如沙里德吉）因过度基质耗竭导致预后更差。CAF重编程策略包括：全反式维甲酸（ATRA）恢复CAF静息状态，处于I/II期；TGF-β受体抑制剂加尼舍替联合吉西他滨显示适度OS获益；维生素D受体（VDR）激动剂帕立骨化醇在II期试验中无显著生存获益；IL-1受体拮抗剂阿那白滞素联合FOLFIRINOX耐受性良好，处于II期。这些试验多数未基于基质状态进行患者分层。

**失败原因分析**
CAF异质性与ECM变异性：CAF在起源、表型和功能上高度异质，ECM成分（如胶原、HA）在不同肿瘤间差异显著，导致药物递送和免疫细胞浸润不同。转录组学分析曾鉴定出正常基质和活化基质两种亚型，但新证据表明基质状态更为复杂。非分层试验与缺乏伴随诊断：传统上基质被视为单一实体，临床试验未根据基质功能多样性分层。PEGPH20虽基于HA高表达选择患者，但OS未改善。缺乏有效的伴随诊断工具（如液体活检、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、纳米抗体成像）来指导患者选择和实时监测。

**改善临床结局的潜在策略**
**基质状态分类：驱动因素**
PDAC的TME存在多种功能性基质状态，由不同细胞组成、信号活动和代谢特征定义。驱动因素包括：纤维化（纤维化）基质由myCAFs通过TGF-β/SMAD信号驱动，涉及整合素介导的机械传导（FAK、ROCK、YAP/TAZ）；炎症性/反应性基质由iCAFs通过IL-1/JAK-STAT信号驱动，中性粒细胞来源的IL-1β促进iCAF极化和IL-6/STAT3信号；免疫抑制基质由apCAFs驱动，通过MHC-II与CD4⁺ T细胞相互作用诱导调节性T细胞（Tregs），并伴有FAP⁺ CAFs分泌CXCL12排斥T细胞；代谢失调基质涉及肿瘤细胞与基质细胞间的营养交换，如myCAFs促进脯氨酸代谢，iCAFs参与糖酵解重编程；静止/稳态基质为治疗期望状态，表现为低CAF活性、减少ECM沉积、改善灌注和药物递送。

**基质状态的标志物与靶点**
纤维化基质：标志物为α-SMA⁺ myCAFs和高密度ECM（胶原I/III、HA）；靶点包括LOX/LOXL抑制、FAK/ROCK阻断、血管紧张素II（AT-II）拮抗、VDR激动。炎症性/反应性基质：标志物为α-SMA^- iCAFs及IL-6、CXCL12、透明质酸合酶2；靶点包括IL-1R阻断、白血病抑制因子（LIF）受体抑制、JAK/STAT3抑制、CXCR4阻断。免疫抑制基质：标志物为apCAFs表达MHC-II、HLA-DRA和CD74；靶点包括CXCR4阻断联合PD-1抑制、apCAF调节（通过IL-1和TGF-β通路）、FAP靶向。代谢失调基质：标志物包括脯氨酸代谢酶（PRODH1、PYCR1/2）、脂质代谢酶（FABP4/5、CPT1A）及缺氧诱导因子（HIF）/血管内皮生长因子（VEGF）；靶点包括血管减压（AT-II拮抗、LOX/HA靶向）、HIF/VEGF抑制、CXCR4抑制。静止基质：标志物为低CAF活性、减少ECM沉积；目标为诱导基质正常化以增强化疗递送。

**癌基因型与分子亚型对基质状态的影响**
PDAC上皮细胞的突变谱影响基质状态：KRAS G12D和G12V变异上调IL-1和IL-6，推动炎症性/反应性基质；KRAS G12R变异因PI3K信号缺陷，与静止基质相关。TP53和SMAD4缺失通过大量释放TGF-β和PDGF驱动纤维化基质。转录组亚型方面，基底样/鳞状亚型（高TP63/TP53改变）与纤维化（LRRC15⁺ myCAF）和免疫抑制（FAP⁺ CAF）状态相关，导致T细胞排斥和免疫检查点耐药；经典/胰腺祖细胞亚型（高GATA6和PDX1）与静止或“免疫-经典”状态相关。

**基质分层临床试验框架**
提出基于基质特征的临床试验框架，包括治疗前基质分类（利用影像学如MRI、弹性成像、PET和生物标志物）、实时评估基质重塑（通过监测生物标志物）以及适应性治疗臂（根据基质状态实时切换治疗）。

**诊断、预测与治疗监测生物标志物**
诊断性生物标志物：CA19-9（敏感度0.70–0.75）联合其他蛋白（如MUC5AC、半乳糖凝集素-1、四蛋白组合）提高准确性；组织因子途径抑制剂（TFPI）/Tenascin-C FN III-C/CA19-9组合敏感度0.95，特异性0.85；正五聚蛋白3优于CA19-9。ctDNA、循环肿瘤细胞、miRNA和外泌体及纳米抗体成像也在研究中。预测性生物标志物：通过CAF亚型标志物（如myCAF、iCAF、apCAF）预测基质状态，但需组织样本且受临床风险因素干扰。监测性生物标志物：CA19-9变化与GnP反应相关；ctDNA可检测KRAS/TP53突变以追踪疗效。

**基质靶向与现有疗法的合理联合**
基质靶向策略已与化疗、免疫治疗和细胞疗法联合。例如，PEGPH20联合帕博利珠单抗未改善PFS；德法替尼联合帕博利珠单抗显示免疫激活；Hh抑制剂改善化疗渗透但III期试验失败；CTGF抑制在III期试验中失败。新型联合：Minnelide联合紫杉醇在模型中显著抑制肿瘤生长。

**新兴基质靶向模式**
纳米颗粒系统：如包载吉西他滨前药和加尼舍替的纳米颗粒，响应缺氧和酸性环境，增强肿瘤穿透和ECM重塑。纳米抗体：双特异性PD-L1/CXCR4纳米抗体抑制肿瘤生长并改善T细胞浸润；靶向纤维连接蛋白剪接变体的纳米抗体检测早期PDAC。肽治疗：靶向CTGF的肽BLR100/BLR200联合吉西他滨减少肿瘤生长；整合素α5靶向肽增强药物递送。抗体-药物偶联物（ADC）：靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖1或肿瘤内皮标志物8的ADC抑制肿瘤生长；靶向尿激酶纤溶酶原激活剂受体的ADC对肿瘤和基质细胞均具细胞毒性。细胞疗法：间皮素靶向的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞分泌抗FAP/抗CD3分子，耗竭CAFs并重编程基质；间充质基质细胞（MSCs）分泌肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，减少纤维化。靶向放疗：⁶⁴Cu和²²⁵Ac标记的FAP抑制剂或⁹⁰Y标记的整合素α6β4抗体抑制肿瘤生长。RAS抑制剂：口服RAS抑制剂达拉索拉西布在III期试验中显著改善OS和PFS，无论RAS突变状态。

**结论与展望**
基质是潜在治疗靶点，但临床转化有限。未来精准基质肿瘤学需要整合基质状态分型、生物标志物驱动的患者分层和合理组合治疗。理想框架包括早期诊断、分子和影像学基质分型、指导个体化治疗方案，以及通过监测生物标志物进行适应性调整。基质靶向治疗将根据特定基质状态定制，而非视基质为单一纤维化实体。