《TRENDS IN Neurosciences》：Interleukin-6 trans-signalling as a selectively targetable driver of neurodegeneration
编辑推荐：
白细胞介素-6(IL-6)通过不同的受体信号传导模式在中枢神经系统中发挥保护性和致病性效应。经由膜结合型IL-6受体(IL-6R)介导的经典信号传导通常与稳态和修复功能相关，而由可溶性IL-6R(sIL-6R)介导的反式信号传导则将IL-6反应性扩展至表达gp
白细胞介素-6(IL-6)通过不同的受体信号传导模式在中枢神经系统中发挥保护性和致病性效应。经由膜结合型IL-6受体(IL-6R)介导的经典信号传导通常与稳态和修复功能相关，而由可溶性IL-6R(sIL-6R)介导的反式信号传导则将IL-6反应性扩展至表达gp130的细胞，并可能促进慢性炎症。新兴证据表明，IL-6反式信号传导失调与肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和多发性硬化症(MS)有关。在此，研究人员综述了将IL-6反式信号传导与神经退行性疾病中免疫、胶质细胞、神经元和血管功能障碍联系起来的机制。研究人员强调了关键的知识空白，并讨论了选择性靶向反式信号传导能否在保留有益经典IL-6功能的同时限制炎症病理。
信号传导背景重塑IL-6在神经退行性疾病中的解读
白细胞介素-6(IL-6)是一种由感染和组织损伤诱导的多效性细胞因子，协调免疫应答、代谢调节和组织修复。然而在神经退行性和神经炎症性疾病中，IL-6兼具神经保护与神经毒性作用。经典IL-6信号传导通过膜结合型IL-6受体(mIL-6R)发生，而反式信号传导通过可溶性IL-6R(sIL-6R)实现，使表达gp130但缺乏mIL-6R的细胞获得IL-6反应性。受体背景差异可能解释IL-6在不同细胞类型和疾病阶段中的相反作用。
IL-6信号传导的三种模式
经典信号传导中，IL-6结合mIL-6R后与gp130二聚体结合启动信号，通常与稳态、再生和免疫调节功能相关。反式信号传导中，sIL-6R由ADAM17介导的膜受体蛋白水解脱落或选择性剪接产生，IL-6/sIL-6R复合物可激活广泛表达gp130的细胞。可溶性gp130(sgp130)在生理条件下通过隔离低水平IL-6/sIL-6R复合物缓冲反式信号传导，但慢性炎症中IL-6和sIL-6R水平超过sgp130的天然缓冲能力。sgp130Fc(olamkicept)可选择性结合IL-6/sIL-6R复合物而抑制反式信号传导，同时保留经典信号传导。第三种模式为簇信号传导，涉及树突状细胞将IL-6/IL-6R复合物转移至表达gp130的初始CD4
+T细胞，促进致病性T辅助17(TH17)细胞分化。
经典与反式信号传导在多个层面存在差异。经典信号传导受mIL-6R表达限制，主要见于肝细胞和特定白细胞群；反式信号传导通过普遍表达的gp130扩大细胞反应范围。代谢重编程方面，经典信号传导通过STAT3/PDK1/PDHA通路促进氧化磷酸化并偏向STAT3 Ser727磷酸化，而反式信号传导通过STAT3/SIRT2/LDHA轴转向糖酵解代谢并导致STAT3 Tyr705磷酸化和乙酰化。IL-6R与gp130的表达比值决定STAT3激活强度，从而影响促炎或抗炎结局。
为何通路特异性现在尤为重要
IL-6R Asp358Ala常见变异可增加IL-6R脱落和循环sIL-6R水平，支持反式信号传导能力增强可改变疾病表型的观点。sgp130Fc等通路选择性抑制剂及新型工程化变体的出现，使得检验IL-6反式信号传导是否作为跨疾病共享炎症驱动因素成为可能。
疾病特异性证据
在ALS中，IL-6R Asp358Ala变异与脑脊液(CSF)和血清中IL-6水平升高及更快的早期功能衰退相关。SOD1
G93A和rNLS8 TDP-43转基因小鼠模型的脊髓和骨骼肌中sIL-6R水平升高。致病性TDP-43诱导的微胶质炎症反应可被sgp130Fc选择性减弱。体内选择性增强反式信号传导加速运动症状发作、增加神经肌肉接头去神经支配并增强胶质反应性。
在AD中，IL-6/sIL-6R复合物而非单独IL-6可增强淀粉样前体蛋白(APP)相关输出。Tau蛋白病理可通过TLR4依赖性途径诱导IL-6产生，TLR4激活可促进ADAM17活性，增加sIL-6R脱落。AD小鼠模型中选择性反式信号传导抑制可减少淀粉样斑块负荷并改善早期行为表型。
在PD中，毒素损伤模型中IL-6对多巴胺能神经元的保护作用与经典信号传导一致，而α-突触核蛋白相关病理中反式信号传导促进神经元铁隔离，驱动细胞内铁积累和氧化应激。iPSC来源的PD星形胶质细胞释放高水平的IL-6，通过STAT3依赖性途径诱导多巴胺能神经元死亡。
在HD中，全球IL-6缺乏加重行为表型和突触基因失调，而药理学抑制IL-6/JAK2/STAT3信号可改善HD大鼠模型结局，提示非选择性阻断可能移除保护性经典信号传导。
在MS中，患者CSF中sIL-6R升高伴sgp130降低，提示中枢神经系统内反式信号传导缓冲不足。sgp130Fc在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)大鼠中延迟发病、减少脊髓T细胞和巨噬细胞浸润并抑制微血管VCAM-1表达。
跨疾病综合
疾病进展与反式信号传导参与程度(而非总IL-6水平)更为一致。该慢性疾病框架不适用于所有中枢神经系统损伤状态：在急性神经创伤和修复背景下，IL-6通路激活可支持保护性或再生表型。
细胞靶标与串扰
反式信号传导协调微胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和神经血管单元的多细胞回路。微胶质细胞中，IL-6联合sIL-6R可增强抗原呈递和细胞因子输出，并放大TDP-43诱导的炎症反应。星形胶质细胞是IL-6相关信号的重要靶标和来源，反式信号传导可驱动STAT3相关反应性程序。内皮细胞表达极少量mIL-6R，特别依赖sIL-6R获得IL-6反应性，反式信号传导可导致内皮激活、紧密连接蛋白丢失、血脑屏障(BBB)功能障碍和白细胞浸润。
生物标志物
sIL-6R、sgp130、IL-6R Asp358Ala基因型及sIL-6R:sgp130比值作为反式信号传导能力的候选标志物，可补充神经丝轻链(NfL)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)等既有标志物，为患者分层和靶点参与评估提供更具机制信息价值的框架。
治疗原理
全球IL-6/IL-6R阻断在神经退行性疾病模型中未持续产生获益，甚至可能恶化疾病相关结局。sgp130Fc/olamkicept通过强化生理性缓冲机制选择性抑制反式信号传导，同时保留经典IL-6的稳态和修复功能。下一代工程化变体如sgp130FlyR及小型化嵌合陷阱可提高IL-6特异性，减少对IL-11反式信号传导的脱靶抑制。
结论
区分经典IL-6信号传导与IL-6反式信号传导为解释IL-6在神经退行性疾病中的分歧作用提供了更清晰的框架。疾病相关的IL-6活性可能由受体背景、sIL-6R可用性、IL-6R脱落、sgp130缓冲和炎症微环境细胞组成共同塑造。反式信号传导的选择性抑制能否转化为生物标志物指导的治疗，取决于若干待解决问题，包括反式信号传导在疾病进展中何时变得致病、哪些中枢神经系统细胞群是主要驱动者和应答者、以及神经血管功能障碍如何影响通路激活。
