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疟疾和癌症是主要的全球健康负担，导致高死亡率。虽然通常被认为是不同的疾病，但这两种疾病共享共同特征，包括体内持续细胞复制、全身性炎症、免疫调节与逃避、代谢重编程、内皮功能障碍以及药物外排机制。有趣的是，尽管疟原虫感染会促进伯基特淋巴瘤（Burkitt lymp
疟疾和癌症是主要的全球健康负担，导致高死亡率。虽然通常被认为是不同的疾病，但这两种疾病共享共同特征，包括体内持续细胞复制、全身性炎症、免疫调节与逃避、代谢重编程、内皮功能障碍以及药物外排机制。有趣的是，尽管疟原虫感染会促进伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma），但近期在动物模型中的研究表明，疟疾可能激活针对多种肿瘤的免疫机制，从而提高生存率。疟疾蛋白VAR2CSA特异性结合胎盘和转移性癌细胞中的硫酸软骨素A（chondroitin sulfate A），这可用于癌症检测和治疗。研究疟疾和癌症的共同和独特特征可能有助于开发针对这两种疾病的治疗策略。
Biological analogies between malaria and cancer
疟疾是由五种疟原虫（Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi）引起的严重疾病，主要通过雌性按蚊叮咬传播，常见症状包括反复发热、寒战、头痛等，重症疟疾可导致死亡。癌症是一组以不受控制的细胞生长为特征的疾病，由遗传改变、环境暴露、病毒（如人乳头瘤病毒）和免疫能力改变等因素引起。尽管这两种疾病截然不同，但共享许多生物学特征：在宿主体内持续生长、宿主组织重塑、免疫激活、逃避和抑制、抗原变异和高遗传多样性、糖酵解和乳酸产生增加。它们还共享药物靶点和耐药机制，如通过ATP结合盒（ABC）转运蛋白的药物外排。然而，疟疾寄生虫是外来生物，肿瘤源自宿主细胞，因此机制上存在差异，例如寄生虫抗原呈现程序性切换，而肿瘤通过突变进化。
Mechanistic convergence of immune regulation, metabolism, and drug resistance
Inflammation and innate immune activation
疟疾和癌症都刺激模式识别途径。Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）。在疟疾中，TLRs识别来自疟原虫的PAMPs，如糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚和寄生DNA/RNA。在癌症中，TLRs识别从受损或死亡癌细胞释放的DAMPs。炎症小体激活，如NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3（NLRP3）和黑色素瘤缺失因子2（AIM2），导致促炎细胞因子如白细胞介素（IL）-1β和IL-18的产生，以及其他炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素-γ（IFN-γ）、IL-6和IL-12。CD4
+和CD8
+ T细胞在免疫反应中至关重要，CD4
+ T细胞协调B细胞和巨噬细胞，CD8
+ T细胞直接杀伤感染或肿瘤细胞。抗原变异是共同免疫逃逸机制：疟原虫通过表达变异抗原如P. falciparum红细胞膜蛋白1（PfEMP1）逃避抗体介导的清除，而癌细胞可通过丢失或改变表面抗原逃避T细胞杀伤。
Immunosuppression and T cell dysfunction
T细胞在慢性刺激下会进入耗竭状态，丧失功能。疟疾和癌症都利用免疫检查点途径抑制免疫反应。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体与其配体PD-L1结合产生抑制信号。癌细胞表达PD-L1以逃避T细胞杀伤，阻断PD-L1:PD-1相互作用是当前癌症免疫治疗的主要策略。其他免疫检查点分子如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（TIM-3）以及T细胞免疫受体含Ig和ITIM结构域（TIGIT）在两者中均上调。疟疾感染也增加PD-1和其他抑制受体的表达，导致T细胞耗竭和免疫功能减弱。阻断这些检查点可改善抗肿瘤免疫或寄生虫控制，但可能带来免疫相关不良事件。此外，免疫抑制细胞因子如IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）以及调节性T细胞（Tregs）被激活，抑制抗肿瘤和抗寄生虫免疫。IL-10可保护宿主免受重症疟疾，但也抑制保护性免疫；TGF-β由单核细胞产生，减少促炎反应并促进寄生虫生长。
Metabolic reprogramming
代谢重编程是应对高能量需求所必需的，因为免疫细胞激活需要大量能量和原料。疟疾和癌症均表现出糖酵解增加和乳酸产生增多，即Warburg效应。在两者中，乳酸脱氢酶催化丙酮酸转化为乳酸，该酶在血清中均升高，抑制该酶可破坏肿瘤细胞和疟原虫生长。核苷酸和核苷的需求高，用于DNA/RNA合成和能量供应。疟原虫依赖从头嘧啶合成，但无法合成嘌呤，需从宿主补救；癌细胞则同时利用补救和从头途径合成嘌呤和嘧啶。重要氨基酸如谷氨酰胺、精氨酸、苯丙氨酸和色氨酸对两者生长至关重要，其剥夺可抑制增殖。疟疾患者血浆中精氨酸和谷氨酰胺显著降低，与内皮功能障碍和严重疟疾相关。脂质代谢改变：疟疾患者总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低，甘油三酯（TG）升高；癌症患者也呈现类似脂质谱，低HDL-C与癌症进展和转移相关。
Dual-purpose drugs and drug efflux mechanisms
许多抗疟药具有抗癌活性。氯喹（CQ）通过抑制血红素聚合和靶向溶酶体酶如棕榈酰蛋白硫酯酶1（PPT1）发挥抗疟和抗癌作用，高浓度时可插入双链DNA。青蒿素及其衍生物（如青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素）通过诱导活性氧、铁死亡/凋亡显示抗癌活性，并抑制甲状腺癌细胞中的有氧糖酵解。阿托伐醌通过抑制线粒体复合物III和信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路治疗癌症，但可使癌细胞转向糖酵解以补偿ATP减少。相反，抗癌药如甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）具有抗疟活性，但毒性限制了临床应用。共同耐药机制涉及ABC转运蛋白介导的药物外排，如P-糖蛋白（P-gp/MDR1）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P. falciparum多药耐药蛋白1（PfMDR1）、氯喹耐药转运蛋白（PfCRT）和ABCI3。这些转运蛋白通过降低细胞内药物浓度导致耐药，但疟原虫转运蛋白定位于消化液泡，而人类转运蛋白在细胞膜上，底物特异性不同。
Genetic heterogeneity, disease severity, and persistence
不同疟原虫物种或菌株显著影响疾病症状和严重程度。癌症的遗传异质性是其标志，每个患者有独特的突变集合，受多种因素影响。血液恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病）与疟疾的相似性可能比实体瘤更显著，因为它们直接与免疫细胞、细胞因子网络和淋巴器官相互作用，而实体瘤还受组织特异性微环境塑造。
Emerging experimental and clinical data on the interactions of the diseases
疟疾可能影响癌症进展，反之亦然。伯基特淋巴瘤（BL）是关联最明确的例子：P. falciparum通过靶向生发中心B细胞并上调活化诱导胞苷脱氨酶，增加c-MYC易位风险，在慢性感染中导致广泛DNA损伤和染色体易位。在动物模型中，疟疾感染可抑制肿瘤生长，如非致死性P. yoelii菌株（17XNL）抑制Lewis肺癌细胞生长和转移，延长小鼠生存期，机制涉及IFN-γ和TNF-α分泌、NK和T细胞活化。在肝细胞癌模型中，疟原虫感染抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤相关巨噬细胞浸润，疟原虫衍生的疟色素通过抑制胰岛素样生长因子1（IGF-1）下调基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达。然而，效果取决于寄生虫株、感染持续时间、肿瘤模型和宿主免疫背景。慢性疟疾暴露也可能诱导免疫抑制，增加癌症风险，流行病学研究显示疟疾发生率与癌症死亡率呈负相关，但可能受抗疟药使用等因素混淆。疟疾蛋白VAR2CSA可结合胎盘和转移癌细胞中的硫酸软骨素A（CSA），重组VAR2CSA可定位肿瘤，与毒素或药物偶联后抑制肿瘤生长，还可用于检测循环肿瘤细胞和早期诊断。VAR2CSA结合的表位在多种癌细胞中表达，但在大多数正常成人组织中不表达，具有治疗和诊断潜力，但CS表达的异质性可能带来挑战。
