《Microbiological Research》：Ligilactobacillus salivarius NCU-41 reduces oxidative stress to ameliorate Parkinson’s disease by regulating the AKT/Nrf2 signaling pathway
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摘要越来越多的证据表明，肠道微生物群通过调节氧化应激途径影响帕金森病的发病与进展。但目前的研究仍停留在表型层面，关于具有明确改善作用的具体益生菌菌株及其背后的精确分子机制，高质量的研究还十分缺乏。本研究中，高通量测序结果显示帕金森病患者与健康人的肠道微生物群存在显著差异。此外，将
摘要
越来越多的证据表明，肠道微生物群通过调节氧化应激途径影响帕金森病的发病与进展。但目前的研究仍停留在表型层面，关于具有明确改善作用的具体益生菌菌株及其背后的精确分子机制，高质量的研究还十分缺乏。本研究中，高通量测序结果显示帕金森病患者与健康人的肠道微生物群存在显著差异。此外，将健康人的粪便微生物群移植到帕金森病小鼠体内后，不仅显著改善了小鼠的运动功能障碍，降低了α-突触核蛋白的聚集程度（从319.61纳克/毫升降至507.84纳克/毫升），还减轻了神经炎症（GFAP和IBA1阳性区域减少），保护了多巴胺能神经元（TH表达增加），同时优化了肠道微生物群的结构；而用帕金森病患者的粪便进行移植则会加速疾病的进展。通过相关性分析、培养组学分析和色氨酸代谢物分析发现，唾液乳杆菌NCU-41可能通过产生吲哚-3-乳酸来改善帕金森病症状。后续动物实验进一步证实，单独补充NCU-41或吲哚-3-乳酸也能显著改善帕金森病症状，但其效果不如健康人粪便微生物群移植。从机制上看，NCU-41可能通过其产生的吲哚-3-乳酸激活AKT/Nrf2信号通路，从而提升机体的抗氧化能力，进而缓解帕金森病。总之，本研究揭示了唾液乳杆菌NCU-41可通过激活AKT/Nrf2信号通路对帕金森病发挥治疗作用，这些发现为未来将该菌株用于帕金森病治疗提供了更深入的机制依据。
引言
帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，对老年人群的健康构成严重威胁（Wilson等人，2020年）。该病的病理特征主要为黑质致密部多巴胺能神经元逐渐丧失，以及路易小体的形成，进而引发运动迟缓、肌肉僵硬和震颤等典型症状（Liu等人，2025a；Mohan等人，2025年）。流行病学数据表明，60岁及以上人群的帕金森病发病率持续上升，预计到2030年全球患病人数将达到193万，给各国带来沉重的经济负担（Xu等人，2025年）。目前的一线治疗方法，如左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂和MAO-B抑制剂，虽然能够通过减缓多巴胺能神经元丢失来缓解症状，却无法阻止或逆转疾病的神经退行性进展（Paudel等人，2020年；Zhao等人，2013年）。因此，亟需探索新的治疗策略，以实现临床治愈或显著提升帕金森病患者的生存质量。
帕金森病的发病机制涉及多种相互作用的因素，包括α-突触核蛋白聚集、线粒体功能异常、氧化应激、钙离子失调以及神经炎症，这些因素共同导致黑质多巴胺能神经元出现不可逆损伤（Wang等人，2025a）。在这些机制中，氧化应激越来越被视作帕金森病发病和进展的核心驱动因素。Chen等人研究表明，对丘脑下核进行深部脑刺激可以通过mTOR通路增强线粒体自噬，从而降低氧化应激水平，延缓疾病进展（Chen等人，2024年）。另有研究显示，五味子精油能够激活Nrf2信号通路，抵消氧化应激引起的神经元损伤，进而缓解帕金森病相关症状（Wang等人，2025b）。因此，针对氧化应激展开干预可能是延缓帕金森病进展的有效策略。
越来越多的证据表明，肠道微生物群在帕金森病的发病、进展及治疗过程中发挥着重要作用（Munoz-Pinto等人，2024年；Wang等人，2021年）。一项临床研究显示，与健康人相比，帕金森病患者的肠道微生物群组成存在显著差异，表现为双歧杆菌、阿克曼氏菌和乳杆菌的相对丰度升高，而拟杆菌和臭菌的丰度则下降（Vascellari等人，2020年）。值得注意的是，将健康供体的粪便微生物群移植到帕金森病患者体内后，能够显著改善患者的临床症状，体现为Hoehn-Yahr分期、帕金森病统一评分量表和非运动症状评分均有所下降（Kuai等人，2021年）。因此，有针对性地调控肠道微生物群或许有望成为延缓帕金森病进展的有效手段。作为调控肠道微生物群组成的重要方式，益生菌在改善帕金森病方面展现出巨大潜力。动物实验也表明，补充短双歧杆菌Bif11能够缓解帕金森病大鼠的神经行为缺陷、炎症反应和氧化应激状态（Valvaikar等人，2024年）。作为益生菌中的重要成员，唾液乳杆菌在调节肠道微生物群平衡、减轻炎症反应以及调控免疫应答方面表现优异。Tsao等人的研究显示，在6-羟基多巴诱导的帕金森病大鼠模型中，唾液乳杆菌AP-32通过提升机体抗氧化能力、调控肠道微生物群组成以及保护黑质中的多巴胺能神经元，显著改善了大鼠的运动功能（Tsao等人，2021年）。不过，唾液乳杆菌治疗帕金森病的具体分子机制尚未完全阐明，还需要进一步深入研究。
本研究中，研究人员采用高通量测序技术分析了健康人与帕金森病患者肠道微生物群的差异。随后在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中，验证了粪便微生物群移植对帕金森病症状的改善作用。再结合培养组学、代谢组学分析以及相关性分析，从健康人的粪便中分离出的唾液乳杆菌NCU-41被发现与帕金森病症状的改善存在显著关联。动物实验和抑制剂试验进一步证实，吲哚-3-乳酸可通过激活AKT/Nrf2信号通路，在帕金森病中发挥神经保护作用。本研究为开发针对肠道微生物群的新型帕金森病治疗策略提供了重要的实验依据。
章节节选
受试者招募与样本收集
这项临床观察研究于2023年8月至2024年7月在中国南昌大学第二附属医院开展。共招募了60名受试者，其中包括30名健康人（HC组）和30名帕金森病患者（PD组）。纳入标准如下：（1）HC组：受试者需符合中国医学协会制定的老年人健康标准，并在年龄和性别上与M组匹配。（2）PD组：受试者需满足以下条件
高通量测序证实健康人与帕金森病患者肠道微生物群存在差异
为探究肠道微生物群与帕金森病发病及进展之间的关系，本研究招募了30名健康人（HC组）和30名帕金森病患者（PD组）。所有受试者的基线特征见表1和表S1。两组在年龄、性别和BMI方面均无显著差异。此外，对于所有被诊断为帕金森病的患者，我们还对其疾病相关指标进行了评估，包括帕金森病病程、MDS-UPDRS III评分等
讨论
作为常见的神经退行性疾病，目前尚无药物能够有效阻止帕金森病的进展（Kurth和Brinks，2025年）。因此，寻找能够有效干预帕金森病进展的治疗策略显得尤为重要。近年来，人们逐渐认识到肠道微生物群可以通过神经免疫调节、内分泌信号传导以及代谢物分泌等方式参与帕金森病的病理过程（Vilela等人，2024年）。尽管
结论
综上所述，本研究的结果表明，益生菌唾液乳杆菌NCU-41能够缓解帕金森病的进展。该菌株可改善帕金森病小鼠的运动功能障碍，降低α-突触核蛋白的聚集程度，减轻神经炎症（表现为GFAP和IBA1阳性区域缩小），同时保护多巴胺能神经元（TH表达增加）。这些改善作用很可能与吲哚-3-乳酸有关，后者能够激活AKT/Nrf2信号通路，进而提升机体的抗氧化能力
CRediT作者贡献说明
Qianyu Yong：研究工作。 Jie You：数据整理。 Xilong Zhang：资源提供。 Ting Li：数据整理。 Xinyue Qi：数据整理。 Jing Wei：项目管理。 Tingting Zou：结果可视化。 Tingtao Chen：论文撰写——审稿与编辑、研究指导、概念构思。 Jian Li：论文撰写——审稿与编辑、研究指导、概念构思。 Ming Lin：软件应用、方法设计、研究工作。 Huaijun Tu：论文撰写——审稿与编辑、研究指导、资金获取、概念构思。 Tangchang Xu：论文撰写——
致谢
本研究得到了南昌大学第二附属医院资助项目的支持（项目编号2021efyC06，由Huaijun Tu负责申请）。
Tangchang Xu|Ming Lin|Qianyu Yong|Xilong Zhang|Jie You|Xinyue Qi|Ting Li|Tingting Zou|Jing Wei|Jian Li|Tingtao Chen|Huaijun Tu
中国江西省南昌市南昌大学江西医学院第二附属医院老年病科，邮编330031
