在神经受损的小鼠中，PARP1通过依赖GPX4的感觉神经元铁死亡机制引发神经性疼痛

《Cell Death Discovery》：PARP1 contributes to neuropathic pain via GPX4-dependent sensory neuron ferroptosis in nerve-injured mice

　　

摘要

神经病理性疼痛与感觉神经元损伤有关，而铁死亡已被认为与神经元损伤和死亡密切相关。然而，铁死亡在神经病理性疼痛中的调控机制尚不清楚。本研究旨在探讨多聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）在调节感觉神经元铁死亡中的作用，并评估其在神经病理性疼痛治疗中的潜在价值。通过建立慢性压迫性神经损伤小鼠模型，研究感觉神经元中的铁死亡如何导致由该损伤引发的神经病理性疼痛。我们分析了背根神经节神经元中与铁死亡相关的关键基因（GPX4、FPN1、FSP1、TFR1、DMT1）的表达情况以及铁死亡现象，并检测了PARP1的活性。通过使用PJ34或奥拉帕利抑制PARP1活性，或条件性敲除神经元中的PARP1，来观察其对GPX4表达、铁死亡及神经病理性疼痛行为的影响。神经损伤会降低DRG神经元中GPX4的表达，加剧铁死亡现象，同时还会提高PARP1的活性。利用感觉神经元特异性的PARP1条件性敲除小鼠，我们发现删除神经元中的PARP1能够提升GPX4的表达，减少铁死亡，进而缓解类似神经病理性疼痛的行为表现。在正常小鼠中，抑制GPX4的活性会导致疼痛敏感化。而在慢性压迫性神经损伤小鼠中，抑制铁死亡或给予PARP1抑制剂可显著减轻疼痛症状。神经损伤后，PARP1的过度激活会通过抑制GPX4并促进DRG神经元中的铁死亡来引发神经病理性疼痛。条件性敲除PARP1或对其进行药物抑制可逆转这些效应，从而缓解疼痛。因此，PARP1-GPX4轴是一个具有潜力的治疗靶点。