《Molecular Immunology》：Artemisinin ameliorates experimental autoimmune prostatitis by suppressing NLRP3 inflammasome-induced pyroptosis via the Nrf2/HO-1 axis
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•研究背景与不足：慢性前列腺炎的病因至今仍不明确。本研究首次探讨青蒿素在实验性自身免疫性前列腺炎中的应用，填补了前列腺炎症干预领域的研究空白。•明确的核心治疗效果：青蒿素能剂量依赖性地减轻EAP小鼠的前列腺炎症和盆腔疼痛，同时降低炎症细胞浸润及血清中促炎因子的释放。•关键作用机制
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研究背景与不足：慢性前列腺炎的病因至今仍不明确。本研究首次探讨青蒿素在实验性自身免疫性前列腺炎中的应用，填补了前列腺炎症干预领域的研究空白。
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明确的核心治疗效果：青蒿素能剂量依赖性地减轻EAP小鼠的前列腺炎症和盆腔疼痛，同时降低炎症细胞浸润及血清中促炎因子的释放。
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关键作用机制的揭示：青蒿素通过激活Nrf2/HO-1轴，抑制NLRP3炎性小体活化及后续的焦亡信号通路，从而减轻前列腺的氧化应激和焦亡反应。
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严谨可靠的机制验证：Nrf2/HO-1抑制剂可逆转青蒿素在EAP小鼠中的保护作用；RAW264.7细胞实验进一步证实了这种依赖于Nrf2的抗焦亡机制。
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显著的临床转化价值：作为低毒性的临床药物，青蒿素能够针对由Nrf2/HO-1调控的氧化应激和NLRP3介导的焦亡反应，为慢性前列腺炎的治疗提供新的思路。
引言
前列腺炎是男性常见的泌尿系统疾病。据估计，美国每年有约800万人因该病就诊（KRIEGER等，2003）。流行病学数据表明，大约35%到50%的男性一生中会出现与前列腺炎相关的症状，尤其是盆腔疼痛和下尿路功能障碍，如尿频、尿急、排尿困难以及尿流减弱。这些症状不仅会降低患者的生活质量，还会对其身心健康造成不良影响。美国国立卫生研究院将前列腺炎分为四种类型，其中慢性前列腺炎/慢性盆腔痛综合征属于第三型前列腺炎，是最常见的类型，占所有病例的95%（LITWIN等，1999）。然而至今，这类前列腺炎的病因及潜在病理机制仍未完全阐明。虽然缺乏运动、吸烟、辛辣食物、饮酒以及压力等因素被认为与该疾病有关，但其具体作用机制仍不清楚（ZHANG等，2015a，ZHANG等，2015b，CHEN等，2016）。近期研究发现在慢性前列腺炎动物模型和患者体内都存在细胞因子水平升高的现象，这提示自身免疫机制可能与之相关（ZHAO等，2023，WANG等，2021a，XUE等，2019，DOMíNGUEZ等，2019，KR?LLER-SCH?N等，2018）。目前慢性前列腺炎的治疗方法包括药物治疗和非药物疗法，但不同患者的疗效差异较大，整体治疗效果并不理想。因此，深入研究慢性前列腺炎的发病机制并开发有效的治疗方案是亟需解决的重要科学问题。
青蒿素是一种从传统中药青蒿中提取的倍半萜内酯，因其强大的抗疟活性且毒性较低而备受关注（TU，2011）。近期研究显示，青蒿素及其衍生物具有多种生物学活性，包括抗菌作用（GOSWAMI等，2012，LI等，2010）、抗炎作用（HO等，2014）、抗氧化作用（FERREIRA等，2010）以及免疫调节作用（EFFERTH和OESCH，2021）。青蒿素能有效减少活性氧的生成（WANG等，2024）。最新研究证实，青蒿素在缓解慢性炎症方面具有巨大潜力，这一效果已在溃疡性结肠炎（HUA等，2022a）、阿尔茨海默病（CHEN等，2025a）以及皮肤炎症（WANG等，2017）等相关疾病及其动物模型中得到验证。这些结果都表明青蒿素在临床应用中具有广阔前景。不过，青蒿素对慢性前列腺炎的发生发展究竟有何影响，还需进一步研究。
焦亡是一种与炎症相关的细胞死亡方式，由气道蛋白酶家族成员介导，与多种炎症性疾病密切相关（COLL等，2022，VASUDEVAN等，2023）。气道蛋白酶D是由NOD样受体3炎性小体调控的，该炎性小体是由NLRP3、caspase-1以及具有caspase招募功能的凋亡相关斑点样蛋白共同构成的复合体（MA，2023）。caspase-1被激活后会切割气道蛋白酶D，产生N端片段，该片段会在细胞膜上形成孔洞，进而引发焦亡反应（SHI等，2015，WANG等，2021b）。此外，被激活的该酶还能将前IL-18和前IL-1β转化为活性形式。Gao等的研究表明，在急性胰腺炎发作时，NLRP3介导的气道蛋白酶D切割会导致腺泡细胞发生焦亡，这说明针对焦亡相关通路可能是治疗急性胰腺炎的有效方法（GAO等，2021）。已有研究指出，酒精会通过上调NLRP3炎性小体而加重慢性前列腺炎的进展（ZHANG等，2019），而褪黑素则可通过SIRT1/NLRP3轴缓解慢性前列腺炎的发展（CHEN等，2021）。虽然焦亡在炎症性疾病中的作用已较为明确，但在慢性前列腺炎中的具体作用机制仍有待确定。此外，目前还不清楚NLRP3炎性小体诱导的焦亡是否会进一步加剧慢性前列腺炎的进展，这一问题也需要进一步研究。氧化还原平衡失调也被认为与慢性前列腺炎的发病机制有关（PAULIS，2018）。活性氧可通过诱发线粒体功能紊乱和内质网应激来激活NLRP3炎性小体，同时还会激活NF-κB，进而引发炎症和组织损伤（IHSAN等，2018）。在慢性前列腺炎患者中，过度的氧化应激不仅会引发前列腺局部炎症，还会导致会阴部疼痛和排尿功能障碍等临床症状（YI等，2024）。因此，通过抗氧化治疗纠正氧化还原失衡或许有助于治疗慢性前列腺炎。
本研究在细胞实验和动物实验中探讨了青蒿素的作用，评估了其对前列腺组织病理变化及盆腔疼痛的影响。实验结果表明，青蒿素通过抑制NLRP3炎性小体以及与氧化应激相关的前列腺炎症，能够减轻小鼠的炎症反应和疼痛症状。同时研究还发现，Nrf2/HO-1在细胞焦亡过程中起着关键作用。这些发现证明了青蒿素作为慢性前列腺炎治疗药物的可行性，也为开发针对临床慢性前列腺炎的新药奠定了基础。
章节摘要
实验小鼠
实验所用六周龄健康雄性非肥胖糖尿病NOD小鼠购自中国吉 Pharmatech有限公司，随后在安徽医科大学动物中心处于无特定病原体饲养条件下饲养，饮食和水源均不受限制。实验小鼠的光照和黑暗周期按12小时制交替设置。根据实验方案，小鼠被随机分组，最终通过吸入二氧化碳的方式实施安乐死，该操作方式符合美国兽医协会制定的相关标准。
青蒿素可减轻小鼠的实验性自身免疫性前列腺炎
本研究利用实验性自身免疫性前列腺炎模型，探究青蒿素对该疾病引起的前列腺炎症及伴随盆腔疼痛的影响（见图1A）。如图1B所示，经H&E染色后的组织样本可见前列腺内有炎症细胞浸润，而CD45染色结果则表明，青蒿素治疗能剂量依赖性地减少EAP小鼠体内的炎症细胞浸润程度。组织学炎症评分进一步证明，随着青蒿素浓度的增加，炎症程度也会相应下降（见图1C）。通过对
讨论
已知青蒿素在多种炎症动物模型中都具有较强的抗炎作用，且安全性较高，具备良好的临床应用前景。不过，此前尚未研究过青蒿素通过Nrf2/HO-1通路在慢性前列腺炎中所发挥的保护作用。本研究表明，青蒿素治疗可以有效减轻EAP小鼠前列腺组织中的炎症反应及相关的疼痛症状，这为其用于治疗慢性前列腺炎提供了可能性。研究还发现，青蒿素能够降低
结论
总体而言，本研究在EAP小鼠模型中获得了新的证据，支持青蒿素治疗慢性前列腺炎的潜力。实验结果显示，给EAP小鼠使用青蒿素后，其前列腺组织的炎症反应以及盆腔疼痛症状均有所减轻，这体现了该药物的治疗价值。青蒿素发挥作用的机制在于抑制焦亡反应和氧化应激，这一过程是通过激活NLRP3炎性小体，并由Nrf2/HO-1轴发挥作用来实现的。这些研究结果为
作者贡献
徐东良负责实验的设计与构思。冯瑞负责实际实验操作及数据分析。张安东、李一鸣和王鹏协助进行了动物实验工作。冯瑞负责撰写论文初稿。郭辉参与了实验操作及数据分析工作。徐东良、谭明月和胡永红负责对论文内容进行审核。所有作者均已阅读并同意最终发表的论文版本。
机构审查委员会声明
所有的动物实验方案均经过了实验室动物福利与伦理委员会的审批（批准编号：LLSC20241962）。
资金支持
本研究得到了以下机构的资助：中国国家自然科学基金（项目编号：82174122）、上海市申康医院发展中心市属医院诊疗技术提升与管理项目（项目编号：SHDC12023113）、上海市卫生健康委员会健康学科领军人才计划（项目编号：2022XD011）、上海东方人才计划-顶尖项目（项目编号：BJWS2024031），以及曙光医院“揭榜挂帅”项目（项目编号：SGYYJBGS?002）。
CRediT作者贡献说明
徐东良：论文撰写——审阅与编辑、研究指导、资金获取、概念设计。胡永红：论文撰写——审阅与编辑、研究指导。谭明月：论文撰写——审阅与编辑、研究指导。王鹏：正式数据分析。郭辉：实验验证、研究调查。张安东：实验验证、概念设计。李一鸣：实验验证。冯瑞：论文撰写——初稿编写、实验验证、正式数据分析、数据整理、概念设计。
致谢
我们衷心感谢各位审稿人对我们这篇论文提出的宝贵意见。
Rui Feng|Andong Zhang|Yiming Li|Peng Wang|Hui Guo|Yonghong Hu|Mingyue Tan|Dongliang Xu
