综述：银屑病的系统性治疗：疗效与安全性的当前证据

《JOURNAL OF DERMATOLOGY》：Systemic Treatment of Psoriasis: Current Evidence on Efficacy and Safety

　　

针对中重度斑块状银屑病的系统性治疗已从广谱免疫抑制剂发展到更选择性靶向细胞因子、细胞因子受体或细胞内信号转导的药物。目前的系统性治疗主要包括传统系统性药物、靶向肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-12/23p40、IL-17或IL-23p19的生物制剂，以及靶向口服药物。本综述总结了当前关于中重度斑块状银屑病成人患者系统性治疗的疗效、长期疾病控制、安全性、头对头比较以及实际选择方面的证据。较老的传统系统性药物，如环孢素、阿维A或甲氨蝶呤，在特定情况下仍有应用价值，特别是在治疗选择因成本或可及性受限、需要短期疾病控制或患者偏好这些治疗时。然而，这些传统药物需要仔细监测，并且与高效生物制剂相比，通常达到完全皮肤清除的比率较低。靶向TNF-α或抗IL-12/23p40的乌司奴单抗（ustekinumab）开启了生物制剂治疗时代，并仍具有临床相关性，尤其适用于伴有银屑病关节炎或优先考虑长期安全性的患者。靶向IL-17的生物制剂可提供快速且完全或几乎完全的皮肤清除；但需注意黏膜皮肤念珠菌病和炎症性肠病。靶向IL-23p19的生物制剂提供持久的治疗反应和更长的给药间隔。靶向口服治疗增加了偏好非注射治疗患者的选择；已确立或新兴的药物包括阿普米司特（apremilast）、德夸伐替尼（deucravacitinib）、伊科曲金（icotrokinra）、扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast）。新兴的IL-17靶向药物，包括sonelokimab和izokibep，可能进一步优化通路靶向。治疗选择应根据所达到的皮肤清除程度、反应速度和持续时间、对高影响部位的有效性、安全性、给药途径、监测要求、患者合并症以及所设定的治疗目标来决定。

以下是对论文主体部分内容的学术性总结，保留原文小标题，并基于原文内容进行概括，去除引用文献标识和图示标识，专业术语以（英文缩写）备注，注意上下标格式。

**1 引言**
银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，可累及皮肤，并可能伴有关节炎或全身性炎症共病。当局部治疗因皮疹严重程度、高影响部位受累、生活质量下降或严重关节炎而效果不足时，需要系统性治疗。由于多种药物在皮疹起效速度、清除程度、持久性、安全性、监测要求、给药途径以及与银屑病关节炎等共病状态的相关性方面存在差异，系统性治疗的选择变得更加复杂。当前治疗目标已更为严格，因为许多患者目前已可实现完全或几乎完全的皮肤清除。本综述讨论的银屑病主要免疫通路和系统性治疗靶点总结于图1。研究解释了银屑病面积和严重程度指数（PASI⁷⁵、PASI⁹⁰、PASI¹⁰⁰）以及医生整体评估（PGA）的临床数据。本综述聚焦于中重度斑块状银屑病成人患者的系统性治疗。其具体贡献在于将关键随机试验、头对头比较、长期扩展数据和基于目标的治疗框架整合于一篇文献中，并纳入了关于新获批或研究性口服药物（包括伊科曲金（icotrokinra）、扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast））的最新证据，同时明确区分已确立药物与研究性药物。本综述旨在帮助临床医生根据每位患者的皮疹严重程度、共病、安全风险、治疗偏好和长期疾病控制需求来选择治疗，而非为所有患者确定一种最佳治疗方案。

**2 方法**
研究人员检索了PubMed从建库至2026年5月21日的文献。检索策略结合了银屑病与药物通用名、治疗靶点以及随机、头对头、活性对照、扩展和长期研究相关术语。还检索了关于高影响部位、治疗停药、给药间隔延长和生物类似药的研究。优先选择了与中重度斑块状银屑病成人患者相关的全文同行评审文章。未使用未被PubMed收录的会议摘要、新闻稿和公司材料作为疗效证据。每个药物的批准状态截至2026年5月21日单独核查。由于本文为叙述性综述，未进行正式的偏倚风险评估或Meta分析。

**2.1 证据标准与治疗目标**
系统性治疗的疗效已在多项随机安慰剂对照试验中得到研究，多项治疗还通过活性对照或长期扩展数据获得证据（表1-3）。关键疗效指标包括PASI⁷⁵、PASI⁹⁰、PASI¹⁰⁰、静态医生整体评估（sPGA）或研究者整体评估（IGA）0/1、反应速度及维持情况。由于临床试验在评估时间点、对照和患者人群方面存在差异，反应率应在各自研究设计背景下解读，而非直接比较不同研究的结果。PASI⁷⁵在TNF-α抑制剂和乌司奴单抗（ustekinumab）的较旧试验中常用作主要终点，在IL-17抑制剂、替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）、阿普米司特（apremilast）及一些口服小分子药物的早期试验中也是如此。目前PASI⁹⁰和PASI¹⁰⁰更常用，因为IL-17和IL-23抑制剂通常提供更高疗效（表1和2）。长期扩展研究关注的是诱导试验不同的问题：即持续治疗期间反应是否维持，或是否出现新的安全性问题（表3）。

**2.2 传统系统性治疗**
甲氨蝶呤、环孢素和阿维A尽管有生物制剂和口服靶向药物，仍然具有临床相关性。甲氨蝶呤因其常见、廉价且可口服，长期以来用于银屑病和银屑病关节炎；但其皮肤清除疗效低于现代生物制剂，且需监测肝、血液学及其他毒性。在CHAMPION试验中，阿达木单抗（adalimumab）在第16周PASI⁷⁵达到率高于甲氨蝶呤，这定义了传统系统性药物与生物制剂在中重度斑块状银屑病中的疗效差异。环孢素在需要快速短期控制时有用，但可引起肾毒性、高血压、药物相互作用，且使用时间有限。阿维A无免疫抑制作用，在特定情况下有用，尤其当不希望使用免疫抑制剂时；但受限于可能出现的黏膜皮肤不良事件、血脂异常和致畸性。这些药物被视为特定临床情况下的实用选择。

**2.3 靶向TNF-α的生物制剂**
TNF-α抑制剂是较早开发的银屑病生物制剂。关键试验确立了依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和赛妥珠单抗聚乙二醇（certolizumab pegol）优于安慰剂的疗效（表1）。安全性考虑包括严重感染风险，如结核病、病毒性肝炎，以及对特定神经或心脏疾病患者的谨慎。赛妥珠单抗聚乙二醇缺乏IgG抗体的Fc区，胎盘转移极低，可降低妊娠患者胎儿暴露风险，因此在对有妊娠计划的患者的风险-获益个体讨论后，可视为相对令人安心的选择。TNF-α抑制剂对于仅有皮肤症状患者的作用已因靶向IL-17和IL-23的新生物制剂通常提供更高皮肤疗效而减弱。但TNF-α抑制剂对于伴有银屑病关节炎或其他对TNF-α抑制剂有反应的炎症性共病（如葡萄膜炎）的患者仍有用。

**2.4 靶向IL-12/23p40的生物制剂**
PHOENIX 1和PHOENIX 2试验确立了乌司奴单抗（ustekinumab）的疗效，5年数据支持持久的疾病控制和良好的耐受性。直接比较显示，几种IL-17抑制剂对皮肤的清除深度优于乌司奴单抗。因此，乌司奴单抗的最佳定位是作为一种熟悉且持久的选项，而非皮肤清除方面最高效的生物制剂。

**2.5 靶向IL-17的生物制剂**
单克隆抗体司库奇尤单抗（secukinumab）和依奇珠单抗（ixekizumab）结合IL-17A，布罗达单抗（brodalumab）结合IL-17RA，比美奇珠单抗（bimekizumab）同时结合IL-17A和IL-17F。在关键试验和活性对照试验中，IL-17抑制剂一致产生快速且深度的皮肤清除，且几种药物在早期评估点优于较旧的生物制剂（表1和2）。IL-17抑制的主要临床优势是快速且几乎完全的皮肤清除，尤其当快速改善是重要治疗目标时。安全性问题通常可控，但临床医生在选择靶向IL-17的生物制剂时应考虑黏膜皮肤念珠菌病和炎症性肠病的恶化或新发风险。新兴的IL-17靶向药物可能进一步优化此类药物，包括sonelokimab（一种IL-17A/F纳米抗体，在银屑病2b期研究中）和izokibep（一种旨在抑制IL-17A的小蛋白）。

**2.6 靶向IL-23p19的生物制剂**
选择性IL-23p19抑制是当前银屑病治疗的核心，因为IL-23支持致病性Th17生物学及下游IL-17和IL-22反应。古塞奇尤单抗（guselkumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）和替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）均结合IL-23p19，并在关键3期试验中优于安慰剂（表1和2）。IL-23p19抑制剂结合了高皮肤清除率、持久反应和相对不频繁的维持给药。直接比较试验提示，某些IL-17抑制剂可能更快达到完全皮肤清除，而IL-23p19抑制剂在某些试验的后期时间点可能达到更高的PASI⁹⁰反应率。在关键和长期研究中，古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗和替瑞奇珠单抗总体上耐受良好，未报告新的安全性信号。这种持久疗效、良好长期安全性特征和便捷给药的平衡可能使此类药物在持续疾病控制为主要目标时特别有用。

**2.7 靶向口服药物**
靶向口服药物在临床实践中很重要，因为一些患者偏好片剂而非注射剂，或对启动生物治疗犹豫不决。阿普米司特（apremilast）抑制4型磷酸二酯酶（PDE4），在第16周提供高于安慰剂的PASI⁷⁵反应率；但其疗效上限低于大多数生物制剂。尽管如此，阿普米司特仍有用，因为它不需要生物制剂使用的感染筛查，且可每日口服。治疗前和治疗期间应监测个体患者的胃肠道症状、体重减轻、情绪症状和耐受性。德夸伐替尼（deucravacitinib）是一种口服的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，抑制IL-23、IL-12和I型干扰素下游的细胞内通路。对于许多偏好口服治疗的患者，德夸伐替尼的临床定位介于阿普米司特和生物治疗之间。口服治疗现在包括已确立药物和处于不同同行评审证据和区域批准阶段的新药。阿普米司特提供一种熟悉的皮肤疗效较低的口服选择，而德夸伐替尼提供优于阿普米司特的疗效。伊科曲金（icotrokinra）有3期同行评审证据，而扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast）在本综述中由2期或2b期证据支持。

**2.8 头对头比较证据**
头对头试验有助于阐明反应速度、深度和持久性的差异，但不应将不同研究的结果合并成一个单一治疗排名（表2）。在引用的试验中，IL-17和IL-23p19抑制剂通常达到比乌司奴单抗或TNF-α抑制剂更高的PASI⁹⁰或PASI¹⁰⁰反应率。IL-17与IL-23p19抑制剂之间的比较表明，这些差异可能随时间变化：IL-17抑制剂可能更快达到完全清除，而IL-23p19抑制剂在某些试验的后期时间点可能达到更高的PASI⁹⁰反应率。比美奇珠单抗（bimekizumab）在第16周达到比司库奇尤单抗（secukinumab）更高的PASI¹⁰⁰反应率，表明在该试验中早期完全清除更高。在靶向口服药物中，德夸伐替尼达到比阿普米司特更高的反应率，而伊科曲金在第16周达到比德夸伐替尼更高的完全清除率。在另一项活性对照试验中，瑞莎珠单抗在第16周达到比德夸伐替尼更高的PASI⁹⁰和sPGA 0/1反应率。每次比较应在预设终点、评估时间、对照剂量和研究人群的背景下解读。

**2.9 长期疗效与安全性**
长期研究评估反应的持久性和累积安全性，而非初始疗效（表3）。在TNF-α、IL-12/23p40、IL-17和IL-23p19生物制剂中，许多继续治疗的患者维持了反应。在引用的长期分析中未发现新的安全性信号。德夸伐替尼维持反应至4年。伊科曲金和恩武德西替尼的扩展研究提供了52周数据。这些发现应谨慎解读：扩展研究通常包含对治疗有反应且耐受的患者，大多缺乏同期对照组，且处理缺失数据的方法在不同研究中各异。因此，长期反应率不应直接跨药物比较。在临床实践中，长期治疗选择应考虑反应持久性、已知的类特异性安全性问题、患者合并症、治疗负担以及上市后经验的范围。安全性监测应针对治疗类别和个体患者背景进行调整。对于传统系统性药物，应监测已知的器官特异性和生殖安全风险。对于生物制剂，基线筛查和随访应基于生物制剂的靶点或患者合并症、局部感染风险和系统性治疗史。对于口服靶向药物，安全性监测应遵循每位药物的处方信息和当地指南。

**2.10 实用治疗选择**
表4提供了一个实用治疗选择框架，将主要治疗目标和相关患者因素（包括合并症、禁忌症和妊娠计划）与治疗选项联系起来。治疗选择应从询问个体患者最重要的问题开始。主要治疗目标可能是快速改善、完全或几乎完全皮肤清除、长期控制、控制银屑病关节炎、控制高影响部位、减少实验室检查、偏好口服或生物治疗、妊娠计划或更长给药间隔。对于银屑病关节炎患者，当需要关节控制时，TNF-α或IL-17抑制剂仍然重要。IL-23抑制剂可在特定关节炎患者中考虑，但此选择应基于关节症状的类型和严重程度以及特定IL-23抑制剂的银屑病关节炎已发表数据，而非仅基于皮肤疗效。高影响部位（头皮、指甲、掌跖和生殖器区域）在选取系统性治疗时应予以考虑，即使体表面积很小。高影响部位银屑病可引起疼痛、瘙痒、功能损害、性困扰和可见皮损，这些不能完全由PASI或体表面积评分评估。不同药物在特定部位的疗效证据不同，但随机和事后研究为特定IL-17抑制剂在头皮、指甲、掌跖和生殖器银屑病，以及古塞奇尤单抗在头皮、掌跖和指甲银屑病提供了支持性证据。阿达木单抗有支持指甲银屑病的试验证据，阿普米司特有头皮和指甲银屑病的证据，这可能与偏好口服选项的患者相关。对于偏好口服治疗的患者，应向患者介绍现有和新兴口服药物的疗效、安全性和长期疾病控制，并与生物制剂进行比较。一旦确定合适的治疗选项，最终选择应通过与患者讨论做出。患者应了解预期的反应速度、皮肤清除或几乎清除的可能性、给药途径、实验室检查需求、感染筛查、给药间隔、可能的不良事件、妊娠计划、相关合并症、治疗可及性和费用。当费用和可及性影响治疗选择时，应考虑生物类似药。当既定治疗目标未达到、出现不良事件或合并症或患者目标改变时，应考虑换药。

**2.11 银屑病的潜在无治疗缓解和给药间隔延长**
无治疗缓解指在停用有效系统性治疗后银屑病仍保持控制一段时间。当前证据表明，部分患者停药后仍可维持疾病控制，但复发常见，表明停药不应被视为治愈或所有患者的常规目标。既往研究中，停药后中位复发时间从12周到约34周不等，一项单中心经验报告的中位复发时间为7.6个月；在停用IL-23抑制剂后复发的患者中，中位无药物缓解期为104天。尽管这些报告提示部分患者可能实现持久的疾病控制，但未显示哪些患者可以停药而不复发。在临床实践中，对于疾病活动度稳定低或完全皮肤清除的特定患者，在完全停药前可考虑延长给药间隔。延长生物治疗给药间隔的研究显示，部分患者能以更低频率给药维持疾病控制，而部分患者失去反应，这表明需要严格随访。停药后复发的可靠预测因素尚未确定。完全停药应更加谨慎，仅当患者稳定显示几乎或完全清除皮肤、复发风险低，并有明确的随访和再治疗计划时才考虑。