《Results in Chemistry》：Comparative hydrolytic stability of alternative PVC plasticisers under accelerated conditions: a worst-case approach for material–formulation compatibility
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聚氯乙烯（PVC）医疗设备在邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）受限后，越来越多地使用替代增塑剂，如对苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHT）、偏苯三酸三(2-乙基己基)酯（TOTM）和环己烷-1,2-二甲酸二异壬基酯（DINCH）。尽管这些化合物的迁移
聚氯乙烯（PVC）医疗设备在邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）受限后，越来越多地使用替代增塑剂，如对苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHT）、偏苯三酸三(2-乙基己基)酯（TOTM）和环己烷-1,2-二甲酸二异壬基酯（DINCH）。尽管这些化合物的迁移已被广泛研究，但它们释放后内在的溶液相稳定性仍鲜有记载。本研究建立了一个统一的色谱和动力学框架，用于在相同的加速条件下直接比较DEHT、TOTM和DINCH。研究人员开发了一种最坏情况模型，使用甲醇介质，在35?°C下调节表观pH范围为2.1–11.9。通过反相高效液相色谱-二极管阵列检测（RP-HPLC-DAD）监测母体增塑剂的消失，同时定性追踪其他色谱峰。详细的动力学模型比较聚焦于表观pH 11.9。在酸性或中性条件下未观察到可测量的母体化合物消失。DEHT和TOTM在中度碱性条件下开始降解，在表观pH 11.9时观察到最大区分度。在此条件下，表观半衰期分别为：TOTM约12.1?分钟，DEHT约161.6?分钟，DINCH约18.62?天。TOTM的值因其快速消失而被视为描述性估计，而DEHT和DINCH则强烈支持一级动力学。其他峰的时间演变与连续转化途径相符，但相应化合物未得到结构确认。这些pH依赖性差异可能部分反映分子结构和酯基的局部环境，但结构-反应性解释仍为定性。由于无法排除甲醇辅助的酯交换反应，“水解”一词被操作性地使用。该溶液相模型补充而非替代迁移、毒理学、材料性能和法规评估。
**论文解读：替代性PVC增塑剂在加速条件下的水解稳定性比较**
**研究背景与问题**
聚氯乙烯（PVC）因其优异的机械性能、化学耐受性和低制造成本，广泛应用于工业及医疗领域。为赋予PVC柔韧性，通常需加入增塑剂，其中邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）曾长期占据主导地位。然而，DEHP从医疗设备中迁移及其潜在毒理学效应引发监管限制，尤其是在欧盟。因此，对苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHT）、偏苯三酸三(2-乙基己基)酯（TOTM）和环己烷-1,2-二甲酸二异壬基酯（DINCH）等替代增塑剂因其更有利的毒理学特性而被广泛用于医用级PVC。
尽管迁移现象已被广泛研究，但替代增塑剂从PVC基质释放后，在溶液相中的内在化学稳定性却鲜有报道。现有研究多聚焦于迁移行为及PVC材料的热或光化学降解，而对释放后增塑剂本身在溶液中的转化知之甚少。在临床实践中，注射用药物制剂覆盖广泛的理化条件（如pH从强酸到中等碱性），接触时间可长达数小时至数天。增塑剂一旦迁移进入溶液，可能发生化学降解，生成转化产物，进而与活性药物成分或辅料相互作用。因此，理解增塑剂的内在化学稳定性对评估材料-配方相容性至关重要。
**研究目的与意义**
本研究旨在建立一个统一的色谱和动力学框架，用于在相同加速条件下直接比较DEHT、TOTM和DINCH三种主要替代PVC增塑剂的溶液相稳定性。研究人员采用甲醇介质并调节表观pH，建立最坏情况模型，以加速碱性酯键断裂，从而在标准化条件下最大化区分度。该模型并非模拟生理或临床条件，而是比较分析级增塑剂在假设释放后对碱性酯键断裂的敏感性。所得动力学参数旨在补充而非替代迁移研究、毒理学评估、材料性能及监管要求。
论文发表在《Results in Chemistry》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用反相高效液相色谱-二极管阵列检测（RP-HPLC-DAD）作为分析平台，监测母体增塑剂的消失。实验在甲醇介质中进行，通过盐酸或氢氧化钠调节表观pH范围2.1–11.9，在35?°C下进行加速降解，最长时间达28–34天。详细动力学分析聚焦于最碱性条件（表观pH 11.9），以获取最大区分度。通过零级、一级和二级动力学模型拟合，基于调整决定系数（R2）、均方根误差（RMSE）和校正Akaike信息准则（AICc）选择最佳模型。同时，对降解过程中出现的附加色谱峰进行定性监测，推测连续转化途径。所有实验均使用分析级标准品，无PVC基质提取步骤，以排除聚合物相关干扰。
**研究结果**
**3.1 色谱性能与方法验证**
通过建立校准曲线和验证线性、灵敏度，确认方法适用于比较定量。在220 nm检测波长下，基线分离三种增塑剂，校准曲线相关系数（R2）均大于0.999，检测限（LOD）和定量限（LOQ）见表2。峰面积相对标准偏差（RSD）低于5%，回收率在99.2%–100.9%之间，重复性和中间精密度变异系数分别不超过2.13%和3.58%，表明方法可靠。但未使用质谱（MS）或核磁共振（NMR）进行结构确证，附加峰仅视为推定转化产物。
**3.2 比较降解行为**
在酸性（pH 2.1–6.0）和中性（pH 7.0）条件下，三种增塑剂均未观察到可测量的母体化合物消失。碱性条件下，降解行为显著不同，稳定性排序为：DINCH > TOTM > DEHT。在表观pH 11.9时，区分度最大：TOTM的半衰期约12.1分钟（视为描述性估计），DEHT约161.6分钟，DINCH约18.62天。该排序通过图2的半衰期随pH变化曲线清晰展示。
**3.3 DEHT的降解动力学**
DEHT在酸性条件下稳定，碱性条件下出现降解产物。在表观pH 11.9时，母体DEHT快速且单调消失，一级动力学模型拟合最优（调整R2=0.9989），表观速率常数6.177 day?1（95% CI: 6.081–6.274 day?1），半衰期161.6分钟（95% CI: 159.1–164.1分钟）。降解产物（如约3.9分钟和2.7分钟出现的峰）呈钟形演变，符合连续酯键水解。
**3.4 TOTM的降解动力学**
TOTM在中度碱性条件下比DEHT更稳定，但在强碱性（表观pH 11.9）下快速降解，半衰期仅12.1分钟（近似95% CI: 10.9–13.6分钟）。多个降解产物依次出现，与三个酯基的逐步断裂一致。由于快速消失，其动力学参数为描述性估计。
**3.5 DINCH的降解动力学**
DINCH表现出最慢降解：在表观pH 7.0–11.0下34天内无降解，仅在pH 11.9时出现渐进且单调的消失。28天后仍有35.25%初始信号，一级动力学模型拟合良好，平均表观速率常数0.03722 day?1，半衰期18.62天（近似95% CI: 18.21–19.05天）。降解产物有限，进一步证实其高水解稳定性。
**讨论与结论**
**讨论总结**
本研究在加速碱性甲醇条件下比较了三种增塑剂的溶液相稳定性。实验模型假设增塑剂已从PVC基质释放，因此不涉及扩散、分配或聚合物-添加剂相互作用。所观察到的降解动力学差异可能部分归因于分子结构（如酯基数量、核心芳香性或环脂族性）及酯基局部环境，但未进行定量计算（如键离解能或计算建模），因此结构-反应性解释为定性假设。降解产物（如DEHT的单酯、TOTM的二酯和单酯、DINCH的单酯衍生物）与文献报道的代谢途径一致，但未通过标准品或质谱/核磁共振确证。研究聚焦于溶液相转化，未涉及PVC基质内老化、氧化降解、酶解或与生物流体相互作用，其临床相关性需结合迁移、毒理学、材料性能及监管数据综合评估。动态流动条件、温度效应及活化能测定也不在本研究范围。
**结论部分翻译**
在加速碱性甲醇条件下，DEHT、TOTM和DINCH表现出显著不同的pH依赖性溶液相降解行为，而在酸性或中性条件下未观察到可测量的母体化合物消失。DEHT和TOTM在中度碱性条件下开始降解，而在表观pH 11.9时，TOTM比DEHT更快消失，DINCH则保持显著更稳定。这些差异可能部分反映分子结构和酯基的局部环境，但本研究未建立确切的分子机制。所提出的最坏情况方法提供了一个统一框架，用于比较替代增塑剂在假设释放后对碱性酯键断裂的内在敏感性。所得动力学参数不能直接预测PVC设备的迁移或临床暴露，应结合迁移、毒理学、材料性能和监管数据解释。因此，该方法旨在补充而非替代在PVC基医疗设备开发和选择过程中进行的常规评估。
