《The Innovation》：Advancing disease-modifying therapies for Parkinson’s disease: Current strategies and future directions
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帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，以α-突触核蛋白（α-syn）聚集及中脑多巴胺能神经元丢失为特征。全球患者超1000万，尚无被证实可延缓疾病进展的疗法，带来重大社会经济负担。开发延迟或阻止疾病进展的干预措施仍是研究首要目标。近期提出的疾病修饰策略包
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，以α-突触核蛋白（α-syn）聚集及中脑多巴胺能神经元丢失为特征。全球患者超1000万，尚无被证实可延缓疾病进展的疗法，带来重大社会经济负担。开发延迟或阻止疾病进展的干预措施仍是研究首要目标。近期提出的疾病修饰策略包括被动免疫、直接靶向α-syn聚集的小分子抑制剂或基因编辑疗法、线粒体靶向策略及细胞替代疗法。研究人员近期鉴定FAM171A2为病理性α-syn的新型神经元受体，提供了此前未知的阻断α-syn传播的可行靶点。进一步开发这些策略有望在不久的将来为PD有效治疗提供新希望。
研究背景与问题提出
帕金森病（PD）作为第二高发的神经退行性疾病，核心病理为α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集形成路易小体并伴随中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失。现有多巴胺替代疗法与深部脑刺激仅改善运动症状，无法逆转或延缓病程，而疾病修饰疗法（disease-modifying therapies）在临床转化中屡遭挫折：抗α-syn抗体因靶构象多样、胞内穿透受限、清除机制不明及脑内维持浓度困难等原因尚未产生明确获益；小分子寡聚体抑制剂受限于α-syn构象动态变化；CRISPR等基因编辑面临递送与安全性质疑；线粒体靶向与抗炎策略部分进入早期临床但疗效未明；干细胞替代虽在2025年《Nature》两项Ⅰ期试验中显示安全与初步效力，但侵入性使其仅适用于终末期。在此背景下，阻断病理性α-syn在神经元间“朊样”传播被视作更具特异性的干预节点。该论文发表于《The Innovation》，研究人员提出并论证以FAM171A2受体阻断传播链作为新型疾病修饰路径。
主要关键技术方法
研究人员综合应用跨物种验证策略：利用体外培养神经元与小鼠预成纤维（preformed fibrils, PFF）注射模型评估病理传播；通过神经元选择性Fam171a2敲除小鼠观测黑质保护效应；采用核磁（NMR）与AlphaFold预测FAM171A2胞外域1与α-syn纤维C端结合界面；基于该界面进行逾7000种化合物计算机筛选获得先导小分子bemcentinib；并以侧脑室灌注验证其阻断摄取能力。人体证据来自尸检中脑组织（确认FAM171A2表达及与α-syn相互作用）、脑脊液FAM171A2水平与α-syn聚集体关联分析，以及人群遗传变异（提升表达量者PD风险升高）数据，无独立前瞻性队列。
研究结果
病理α-syn传播驱动PD发病
研究人员综述指出，α-syn单体生理状态下促囊泡转运，病理态下错折叠为寡聚体、原纤维与成熟纤维，具备招募正常单体之朊样属性。外源PFF可在细胞与在体模型触发内源聚集；Braak分期印证时空递进；病理可源自胃肠、肾脏等外周经迷走或血行上传至中脑，且黑质α-syn负荷与局部多巴胺能神经元丢失程度相关；移植胎儿神经元中出现路易小体更直接证明宿主至移植物传播。故α-syn细胞间传播系神经退行核心驱动。
PD当前治疗策略及其局限
多巴胺替代与DBS为症状基石。靶向α-syn之被动免疫（如prasinezumab之PASADENA试验未达主要终点）、小分子（anle138b、UCB-0599）、基因编辑均受构象异质与递送制约。线粒体方向USP30抑制剂、PINK1激活剂进Ⅰ期；抗炎临床未获益；干细胞衍生多巴胺能神经元（hES-iPS来源）2025年《Nature》两文报安全与初步效，但侵入性限制适用面。
阻断α-syn传播作为PD新型疾病修饰治疗
研究人员设定理想受体需具神经元主导表达、选择性识病理纤维而非单体、在体调控传播三条件，既往候选（HSPG、LRP1、FcγRIIB、LAG3、APLP1等）均未全满足。研究人员发现FAM171A2——单跨膜蛋白，胞外域1与α-syn纤维C端亲和力较单体强千倍；神经元培养与PFF小鼠中促摄取，神经元特异性敲除后跨脑区病理减轻、多巴胺能神经元获护、运动缺陷挽救；人尸检中脑证实表达及结合，脑脊液水平与脑α-syn聚集体正相关，高表达遗传变异升PD风险。相较降低产量（ASO）或促降解（溶酶体增强）策略，靶向FAM171A2仅断传播而保留生理单体功能。以NMR/AlphaFold界定界面后筛得bemcentinib（原AXL抑制剂）可抑相互作用，侧脑室灌流阻小鼠摄取；鉴于其血脑屏障穿透差，研究人员提出氢键网络重构、生物电子等排、骨架跃迁、纳米载体与前药等多维优化方向。
展望与挑战
FAM171A2生理职能未明、安全窗未定，须先系统阐明再临床推进；该靶点主要结合纤维型，对寡聚/原纤维效价待考；95% PD具α-syn聚集背景故覆盖面广，但需按病程/生物标记分层；同机制或跨PD、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）等α-syn病，MSA以少突胶质胞浆包涵体为主，一致性待验；FAM171A2亦为阿尔茨海默病与额颞叶痴呆风险基因，暗示跨病开发潜力；α-syn PET与种子扩增 assay 等早期诊断工具与疾病修饰联用将重塑范式。
讨论与结论翻译
迄今为止，尚无疗法在PD中展现明确的疾病修饰证据，阻断FAM171A2与α-syn纤维相互作用可提供新型疾病修饰治疗。尽管前期工作提供充分支撑，该策略仍存风险，尤其FAM171A2生理职能表征不足且其作为可成药靶点之安全性未解，故推进临床前须系统阐释其人本生物学角色。虽聚焦α-syn纤维，PD脑内尚存多样寡聚与促纤维种属，FAM171A2靶向对此类种属效价需系统探索。鉴于α-syn聚集见于95% PD，该疗法可覆盖多数患者，但未来临床或需依病程或生物标记分层以优化精准医学。超越PD，靶向FAM171A2或具更广效用，因α-syn病尚含DLB与MSA，各以特异菌株与细胞类型病理为征；探明FAM171A2机制是否跨病一致可拓展候选疗法用途。研究人员既往鉴FAM171A2为AD与FTD风险基因，示其在神经退行中更广角色，为跨病开发提供路径。最终，随PD早期诊断标记（α-syn PET、种子扩增）日益关键，其与疾病修饰疗法整合将重定义现行治疗范式。
