《The Breast》：Molecular and Immune Profiling of HER2-low, HER2 ultra-low, and HER2-null Male Breast Cancer
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背景：HER2表达被描述为从阴性到阳性的生物学连续谱，是乳腺癌（BC）治疗指导的关键生物标志物。虽然HER2低表达（HER2-low）和极低表达（HER2 ultra-low）类别已成为女性乳腺癌中抗体药物偶联物（ADCs）的可操作靶点，但其在男性乳腺癌中的分
背景：HER2表达被描述为从阴性到阳性的生物学连续谱，是乳腺癌（BC）治疗指导的关键生物标志物。虽然HER2低表达（HER2-low）和极低表达（HER2 ultra-low）类别已成为女性乳腺癌中抗体药物偶联物（ADCs）的可操作靶点，但其在男性乳腺癌中的分子和免疫特征仍 largely unexplored。
方法：研究人员使用下一代测序和全转录组测序对214例男性乳腺肿瘤进行了分析，以评估突变、转录组和免疫图谱。肿瘤突变负荷（TMB）被定义为>10突变/Mb时为高。免疫细胞分数使用Quantiseq反卷积推断。
结果：在214个样本中，66例（30.8%）为HER2零表达（HER2-null），53例（24.8%）为HER2极低表达（HER2 ultra-low），80例（37.4%）为HER2低表达（HER2-low），15例（7.0%）为HER2阳性（HER2-positive）。与HER2-null相比，HER2 ultra-low肿瘤的PIK3CA突变患病率更高（39.2%对22.6%，p≤0.05）。TMB-high频率或PD-L1表达在各亚组之间没有显著差异。免疫组成主要在HER2-null与HER2表达亚组之间不同：HER2 ultra-low肿瘤显示更高的B细胞浸润，而HER2-null肿瘤富集中性粒细胞。转录组分析显示，在HER2-null肿瘤中，选定的干性相关基因（NANOG、KLF4、POU5F1）和CEACAM1上调，而HER2-low和HER2 ultra-low肿瘤在该队列的大多数分子和免疫读数中基本相似。
结论：HER2-null男性乳腺癌似乎是HER2阴性谱系中生物学上最具分歧的亚组，而HER2-low和HER2 ultra-low肿瘤在该队列中基本相似。这些发现支持将HER2-null疾病作为独特生物学状态进行进一步研究，并为这一罕见人群的生物标志物开发提供了假设生成数据。
**男性乳腺癌HER2表达谱系的分子与免疫特征研究——论文解读**
男性乳腺癌（MaBC）是一种罕见恶性肿瘤，占所有乳腺癌的不足1%，在男性癌症诊断中所占比例也很小。尽管发病率有所上升，但MaBC在人群研究和临床研究中仍代表性不足，导致其治疗模式很大程度上从女性乳腺癌外推而来。绝大多数MaBC为激素受体（HR）阳性，HER2阳性较少见，且通常高表达雄激素受体（AR）。既往研究已表明MaBC具有独特的基因组景观、突变谱和免疫学特征，强调需要针对男性的专门研究来阐明其生物学、治疗脆弱性和临床管理策略。随着抗体药物偶联物（ADCs）在HER2低表达乳腺癌中的临床可操作性证据出现，对HER2低表达肿瘤的兴趣日益增长。然而，在MaBC中，较低水平的HER2表达是否定义了一个生物学上独特的实体，尤其是HER2零表达与低表达或极低表达肿瘤之间的差异，仍不清楚。为此，研究人员对HER2-null、HER2 ultra-low和HER2-low谱系的MaBC进行了全面的多组学表征。
该研究发表在《The Breast》上。研究人员利用来自Caris Life Sciences（美国亚利桑那州凤凰城）的214例福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）男性乳腺癌标本，整合了下一代测序（NGS）、全转录组测序（WTS）、肿瘤突变负荷（TMB）评估和关键生物标志物的免疫组化（IHC）检测。NGS使用592基因panel或包含720个临床相关基因的全外显子测序进行。WTS用于转录定量，免疫细胞浸润通过quanTIseq反卷积推断，基因集富集分析（GSEA）用于识别差异生物学通路。TMB-high定义为>10突变/Mb。HER2状态依据ASCO-CAP 2023指南判定，其中HER2 ultra-low定义为≤10%癌细胞呈不完全、微弱/弱膜染色，HER2-low为IHC 1+或2+且原位杂交（CISH）阴性，HER2-null为浸润癌细胞完全无HER2染色。
**研究结果**包括以下多个方面。在**队列特征与HER2分布**方面，通过NGS和WTS对214例MaBC样本进行分类，其中30.8%为HER2-null，37.4%为HER2-low，24.8%为HER2-ultra-low，而HER2阳性仅占7.0%。大多数肿瘤（87.4%）为HR阳性，且HER2-null在HR阴性肿瘤中更常见（44.4% vs HR阳性中的28.9%）。在**突变景观与PIK3CA差异**方面，整体突变谱相似，但PIK3CA突变在HER2-null肿瘤中（22.6%）显著低于HER2-ultra-low肿瘤（39.2%，p≤0.05）。HR分层敏感性分析显示，这一差异在HR阳性亚组中最为明显，但HR阴性/HER2-ultra-low样本数极少，限制了结论。在**TMB与PD-L1表达**方面，TMB-high频率较低（HER2-low为2.6%至HER2-null为6.8%），PD-L1阳性率也相对少见（HER2-ultra-low为7.5%，HER2-null为11.1%），各组间无显著差异。在**免疫细胞浸润与检查点基因**方面，HER2-ultra-low肿瘤的B细胞浸润高于HER2-null（中位6.56% vs 5.28%，p=0.01），而HER2-null肿瘤的中性粒细胞丰度显著高于HER2-ultra-low（4.28% vs 2.87%，p=0.003）和HER2-low（4.28% vs 2.53%，p=0.002）。检查点基因中，CEACAM1在HER2-null肿瘤中表达升高（TPM 20.9 vs 12.8），而其他检查点蛋白无显著差异。在**药物外排与干细胞相关基因**方面，HER2-null肿瘤的ABCB5表达高于HER2-low（0.32 vs 0.25），且干性相关基因NANOG、POU5F1和KLF4在HER2-null中上调，ALDH2下调，提示其具有未分化表型。在**雄激素受体表达**方面，AR表达在各组中均较高，超过85%，HR阳性肿瘤中超过90%，HER2谱系间无显著差异。在**基因集富集分析**中，与HER2-ultra-low相比，HER2-null肿瘤显著下调雌激素反应（NES=-2.31，FDR<0.0001）、上皮-间质转化、雄激素反应和氧化磷酸化通路。HR分层后，HR阳性/HER2-ultra-low富集上皮-间质转化和雌激素早期反应，而HR阴性/HER2-ultra-low富集KRAS信号、Hedgehog信号等。HER2-null还表现出胰腺β细胞相关基因上调以及蛋白分泌途径下调。HER2-ultra-low与HER2-low比较，前者富集胰腺β细胞相关基因。
讨论指出，HER2-null肿瘤在HER2阴性谱系中呈现最大生物学分歧，表现为干性相关基因上调、免疫抑制微环境（中性粒细胞浸润和CEACAM1高表达）以及独特的代谢特征。这些发现表明HER2-null可能是一种独特的生物学状态，值得在治疗上单独考虑。研究结论为：HER2-null男性乳腺癌代表HER2阴性谱系中的一个生物学分歧亚组，其特征是选定的干性相关转录特征和以较高中性粒细胞浸润及CEACAM1表达为标志的免疫图谱；相比之下，HER2-low和HER2-ultra-low肿瘤在该队列的大多数分子和免疫读数中基本相似。这些结果支持在未来生物学和治疗研究中将HER2-null男性乳腺癌单独考虑，并强调在更大数据集中验证的必要性。
