《The Breast》：The clinical value of Clinical Treatment Score post-5 years in patients with premenopausal breast cancer: a retrospective analysis of ASTRRA trial
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背景：5年后临床治疗评分（CTS5）是一种用于预测晚期远处复发的预后工具，已在绝经后患者中得到验证，但其在绝经前女性中的价值尚不清楚。研究人员利用ASTRRA试验的8年数据，评估了CTS5在绝经前乳腺癌患者中的预后性能。方法：研究人员将5年内无任何事件的患者纳
背景：5年后临床治疗评分（CTS5）是一种用于预测晚期远处复发的预后工具，已在绝经后患者中得到验证，但其在绝经前女性中的价值尚不清楚。研究人员利用ASTRRA试验的8年数据，评估了CTS5在绝经前乳腺癌患者中的预后性能。方法：研究人员将5年内无任何事件的患者纳入分析，并根据CTS5截断值将其分为三个风险组。分析了晚期无远处转移生存期（DMFS）和总生存期。进行亚组分析以比较他莫昔芬（TAM）单药组和他莫昔芬联合卵巢功能抑制（OFS）组的结果。结果：在纳入的1028例绝经前患者中，晚期远处转移率为：低风险组（n=466）3.43%，中风险组（n=312）2.56%，高风险组（n=270）9.63%。与低风险组相比，高风险组晚期DMFS的风险显著更高（HR=3.32；95%CI: 1.73–6.37；p<0.001）。中风险组无显著差异（HR=1.06；p=0.876）。当合并低/中风险组时，高风险组仍保持显著升高的风险（HR=3.16；p=0.015）。总生存期结果一致。亚组分析证实，在TAM单药组（HR=3.23；p=0.004）和TAM+OFS组（HR=3.49；p=0.029）中，CTS5的预后能力均得以维持，一致地识别出高风险患者。结论：在这项随机试验中，未经修改的CTS5能识别高风险患者，但存在阈值反转，使其在绝经前患者延长治疗中不可靠。
**论文解读：CTS5在绝经前乳腺癌中的预后价值与局限性——基于ASTRRA试验的回顾性分析**
**研究背景与问题**
激素受体阳性乳腺癌患者完成5年内分泌治疗后，晚期远处复发仍是临床难题。为评估这一风险，临床治疗评分5年（CTS5）被开发并广泛应用于绝经后患者，其基于ATAC和BIG 1-98试验数据建立，通过年龄、肿瘤大小、淋巴结状态和组织学分级等变量计算风险评分。然而，CTS5在绝经前女性中的预后价值尚不明确，因大部分临床试验排除了该人群或纳入不足。ASTRRA试验（NCT00912548）专门针对绝经前乳腺癌患者，研究他莫昔芬（TAM）联合卵巢功能抑制（OFS）的疗效，其8年随访数据为验证CTS5在绝经前人群中的表现提供了独特机会。本项研究旨在评估未经修改的CTS5在绝经前患者中预测晚期无远处转移生存期（DMFS）的性能，并探讨其是否因OFS使用而存在差异。
**研究内容与结论**
研究人员对ASTRRA试验进行了回顾性分析，纳入5年内无事件的患者，依据CTS5原始截断值（3.13和3.86）分为低、中、高风险组。结果显示，高风险组（9.63%）的晚期远处转移率显著高于低风险组（3.43%），风险比（HR）为3.32（p<0.001），但中风险组（2.56%）与低风险组无显著差异（HR=1.06，p=0.876）。合并低/中风险组后，高风险组仍保持显著风险升高（HR=3.16，p=0.015）。总生存期（OS）结果一致。亚组分析中，TAM单药组和TAM+OFS组均维持了CTS5的预后区分能力，高风险组风险显著升高。然而，研究揭示出严重的结构性问题：模型在绝经前人群中出现了阈值反转，即中风险组的事件率（2.56%）低于低风险组（3.43%），且高风险组未达到预期的>10%阈值。这直接源于模型对年龄的线性处理——CTS5系数源于60岁左右绝经后人群，直接应用于中位年龄约40岁的绝经前队列，机械性地降低了评分，导致分布外模型迁移性失效。因此，研究人员得出结论：未经修改的CTS5能识别高风险患者，但阈值反转使其在绝经前患者延长治疗中不可靠，不应外推指导临床决策。该论文发表在《The Breast》。
**主要技术方法**
本研究采用基于ASTRRA试验（韩国多中心、随机、III期，2009-2014年入组）的回顾性分析设计。样本来源于ASTRRA试验中完成5年随访且无事件的患者（共1048例）。CTS5评分通过在线计算器获取，依据原始截断值（<3.13低风险，3.13–3.86中风险，>3.86高风险）分层。主要终点为晚期DMFS（从入组时间至首次远处复发或全因死亡），次要终点为OS。采用Kaplan–Meier曲线和log-rank检验进行组间比较，并基于治疗分组（TAM单药 vs. TAM+OFS）进行亚组分析。所有统计检验均为双侧，p<0.05视为显著。
**研究结果**
**患者选择与基线特征**：在1483例ASTRRA入组患者中，排除5年内复发（112例）、失访或退出（190例）及数据缺失（133例）后，最终纳入1048例。低、中、高风险组分别占44.0%、33.6%和22.4%。高风险组中pT3–4期（16.6%）、pN2–3期（48.5%）及高级别（43.4%）比例更高。
**晚期DMFS分析**：从入组时间计算，高风险组晚期DMFS显著劣于低风险组（HR=3.32，95%CI: 1.73–6.37，p<0.001），中风险组无差异（HR=1.06，p=0.876）。从随机化时间计算结果一致（高风险HR=2.76，p=0.003）。合并低/中风险组后，高风险组风险进一步突出（HR=3.16，p=0.015；随机化HR=3.26，p=0.014）。
**OS分析**：高风险组OS显著低于低风险组（HR=4.06，p=0.022），中风险组无显著差异（HR=1.65，p=0.456）。随机化时间定义下结果一致。
**亚组分析（按治疗分组）**：在TAM单药组，高风险组晚期DMFS风险显著升高（HR=3.23，p=0.004），中风险组无差异（HR=0.98，p=0.973）。在TAM+OFS组，高风险组同样显著（HR=3.49，p=0.029），中风险组无统计学意义（HR=1.23，p=0.742）。CTS5在两个治疗臂中均持续识别出高风险患者。
**讨论与结论**
讨论部分指出，这是首个在专为绝经前女性设计的大规模前瞻性随机队列中评估CTS5预后价值的研究。尽管CTS5能识别出高风险亚组，但暴露了结构局限性：低/中风险组之间缺乏区分，且出现数值反转（中风险组事件率2.56%低于低风险组3.43%），表明模型在绝经前人群中的严重校准错误。这种错误源于模型年龄偏倚：CTS5将年龄作为连续线性预测因子，但系数来源于60岁左右绝经后患者，直接应用于中位年龄约40岁的ASTRRA队列，机械性地降低了评分，与真实肿瘤生物学无关。此外，CTS5并非已验证的延长内分泌治疗获益预测生物标志物，高风险评分仅提示更高内在风险，而非治疗升级的直接依据。研究局限性包括缺乏长期内分泌治疗依从性和试验后延长治疗数据，以及ASTRRA方案仅使用2年OFS，可能对<40岁患者不充分。结论部分翻译如下：总之，尽管本研究通过大型随机试验对CTS5模型预测绝经前女性晚期复发进行了新颖评估，但结果表明，未经修改的绝经后算法在年轻患者中导致结构性校准错误和阈值反转。因此，绝经后CTS5模型不应外推用于指导该人群的延长内分泌治疗决策。
