海马区TRAP1过表达通过MERCS减轻缺氧引起的学习与记忆障碍

《Scientific Reports》：Hippocampal TRAP1 overexpression mitigates hypoxia-evoked learning and memory impairments via MERCS

　　

摘要

长期处于高海拔缺氧环境会损害海马体相关的学习和记忆功能。然而，氧气不足引发突触功能障碍的上游线粒体机制至今仍未完全明确。因此，本研究旨在探讨一种仅存在于线粒体中的分子伴侣——肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）在这一病理过程中的作用。在体内实验中，成年雄性Sprague-Dawley大鼠被置于模拟5,000米高度的低压环境中，持续28天。在体外实验中，HT22海马神经元在1%的氧气环境下培养48小时，以此建立缺氧细胞模型。研究通过慢病毒过表达TRAP1，或使用选择性WNT5a激动剂使其活性升高，随后评估海马体的结构与认知功能，并检测MERCS、细胞内钙离子（Ca2?）和活性氧物种（ROS）的水平，以及线粒体DNA（mtDNA）的完整性及基因表达情况，同时还分析了与突触相关的蛋白质及其相互作用。结果显示，缺氧会导致海马体中TRAP1和WNT5a的表达显著下降，进而使MERCS、mtDNA以及脑源性神经营养因子、双皮质素和突触后密度蛋白95的表达减少，同时还会增加线粒体内的ROS浓度和钙离子浓度。值得注意的是，过表达TRAP1能够逆转这些由缺氧引起的功能缺陷，而敲低TRAP1则会使缺氧损伤的表现重新出现。此外，使用WNT5a激动剂处理可以提升TRAP1的表达水平，抑制dynamin相关蛋白1（DRP1）介导的线粒体分裂，从而对缺氧引起的神经元损伤起到保护作用。TRAP1表达下降是缺氧应激与线粒体、内质网功能异常及认知障碍之间的早期且可逆的联系环节。直接过表达TRAP1或通过WNT5a激动剂间接提升其表达水平，有望成为治疗缺氧引起的神经退行性疾病和记忆障碍的有效策略。