《Nutrients》：Dietary Beliefs and Habits in Pediatric IBD: Insights from a Single-Center Survey
编辑推荐：
间歇性禁食(IF)作为一种改善代谢健康和预防心血管代谢疾病的饮食策略，已获得越来越多的关注。累积证据表明，肠道微生物群的调节可能是IF生理益处的潜在机制之一。本综述总结了当前关于IF调节肠道微生物生态机制的知识，以及这些变化如何影响宿主代谢和免疫功能。研究人员
间歇性禁食(IF)作为一种改善代谢健康和预防心血管代谢疾病的饮食策略，已获得越来越多的关注。累积证据表明，肠道微生物群的调节可能是IF生理益处的潜在机制之一。本综述总结了当前关于IF调节肠道微生物生态机制的知识，以及这些变化如何影响宿主代谢和免疫功能。研究人员审查了IF对肠道微生物群多样性和组成的影响，强调了与代谢调节相关的关键微生物类群的转变。此外，研究人员讨论了禁食诱导的微生物重塑如何影响微生物群衍生的代谢物，包括短链脂肪酸(SCFAs)和胆汁酸(BAs)，这些代谢物在能量稳态、肠道屏障完整性和炎症信号传导中发挥核心作用。越来越多的证据表明，IF与昼夜节律相互作用，影响微生物振荡和宿主代谢途径，协调营养感知和能量代谢。此外，研究人员探索了肠道微生物群与肠道免疫系统之间的双向串扰，强调禁食驱动的微生物变化可能调节炎症反应、上皮屏障功能和免疫细胞活性。最后，研究人员讨论了可能增强IF有益效果的营养策略，包括加入益生元、膳食纤维和益生菌补充剂，以促进微生物多样性和功能恢复力。总的来说，这些发现支持了一个模型，其中IF作为肠道微生物群-免疫-代谢轴的关键调节剂。未来的整合研究需要结合肠道微生物组、代谢组学和免疫学方法，以更好地理解这些相互作用并优化针对微生物群的饮食干预。
**1. Introduction**
间歇性禁食(IF)作为一种营养策略，在预防和管理肥胖方面显示出前景，并带来多种健康益处，包括体重调节、葡萄糖稳态改善和氧化应激减轻。研究表明，IF通过激活保护性代谢途径发挥作用，并日益关注肠道微生物群作为代谢健康潜在介导者的角色。肠道微生物群在能量稳态、营养代谢和免疫调节中起重要作用，饮食模式特别是IF可调节其组成和代谢活性，尤其是在与肥胖相关的菌群失调条件下。IF通过促进更平衡的微生物生态系统，降低肠道通透性，减轻全身炎症，并降低炎症相关疾病风险。新兴临床研究表明，IF重塑肠道微生物群组成和功能能力，这些变化与心血管代谢风险因素改善密切相关。本综述提供综合机制框架，整合IF调节肠道微生物群组成和功能的现有证据，重点讨论微生物代谢物、昼夜节律生物学和免疫调节在介导禁食代谢效应中的作用，特别是针对肥胖和2型糖尿病(T2DM)。
**2. Intermittent Fasting: A Strategy for Shaping the Gut Microbiota and Obesity Control**
**2.1. Role of the Diet in Shaping Gut Microbiota**
肠道微生物群是一个动态生态系统，参与人类健康与疾病，其组成和功能受年龄、遗传、环境、生活方式和饮食影响。营养干预可快速改变微生物群落结构，但长期核心微生物谱的永久性改变所需时间尚不明确。短期饮食干预可引发暂时性变化，而长期低纤维饮食可能导致特定共生类群跨代逐渐丧失。饮食组成和质量影响宿主-微生物相互作用，个体间差异约20%可归因于饮食。喂养模式也重塑肠道微生物群落，不均衡饮食伴随不健康生活方式可在肠道微生物群中留下可检测的特征，如肥胖个体通常表现出微生物多样性降低。
**2.2. Intermittent Fasting: A Metabolic Strategy for Obesity Control**
肥胖流行促进了新型饮食干预策略的发展，IF作为基于时间限制食物摄入的流行策略，在体重管理和心血管代谢健康方面显示出益处。IF是一种交替禁食和自由进食的饮食模式，主要限制进食时间而非能量摄入，但常伴随无意的能量减少。机制上，IF激活从葡萄糖利用向脂肪酸和酮体利用的代谢转换，恢复代谢灵活性，增强胰岛素敏感性，促进更健康的身体成分。三种主要IF方案包括隔日禁食(ADF)、周期性禁食(PF)和时间限制性进食(TRE)。临床证据表明，IF可降低体重和脂肪量、降低血压、改善血糖控制和心血管代谢风险谱，但效果因方案类型、干预时长和人群基线特征而异。
**3. Intermittent Fasting and Its Influence on the Human Gut Microbiota**
多项研究表明，IF通过调节微生物多样性和特定细菌物种丰度影响肠道微生物群，可能缓解高脂饮食相关的微生物改变。本节讨论IF对肠道微生物群多样性、组成、代谢物产生和昼夜节律的影响，相关证据总结于表格中。
**3.1. Effects on Gut Microbiota Diversity**
α多样性衡量样本内物种丰富度和均匀度，高多样性通常表示生态系统稳定性和功能更佳。β多样性评估样本间微生物群落组成差异。在健康个体中，TRE 16:8干预25天后微生物多样性显著高于对照组。但在超重或肥胖个体中，12周TRE未发现显著多样性变化。另一项研究显示，健康个体中早期TRE(eTRE)增加肠道微生物多样性，而午间TRE则无变化。ADF干预在肥胖个体中与α和β多样性变化相关，且与瘦素水平负相关。然而，传统能量限制与PF(5:2饮食)间未报告显著多样性差异，表明短期IF方案对肥胖个体肠道微生物群影响有限。IF对微生物多样性的影响取决于具体禁食方案、干预时长和研究人群。
**3.2. Effects on Gut Microbiota Composition**
TRE对肠道微生物群组成的影响存在异质性。在非肥胖成人中，TRE 16:8方案29天与脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)相对丰度增加相关。在肥胖女性中，TRE导致厚壁菌门(Firmicutes)、放线菌门(Actinobacteria)和拟杆菌门(Bacteroidetes)相对丰度降低，而变形菌门(Proteobacteria)增加。在超重和肥胖成人中，TRE增加乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.)、A. muciniphila、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)丰度。TRE还与产丁酸菌如瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)丰度增加相关。对于ADF 5:2方案，一项人类研究报告F. prausnitzii、Lachnospiraceae incertae sedis和Blautia丰度增加趋势，另一项研究显示瘤胃球菌科和罗斯氏菌属(Roseburia)变化。动物研究表明，ADF增加健康小鼠中乳杆菌科(Lactobacillaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)和普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)丰度，以及db/db小鼠中乳酸杆菌属丰度。总体而言，IF可改变肠道微生物群组成，但报告的变化因方案、宿主特征、采样方法和测序技术而异，需要标准化研究设计和功能微生物组分析。
**3.3. Effects on Gut Microbiota-Derived Metabolites and Inflammatory Markers**
IF与微生物群衍生代谢物和宿主炎症标志物变化相关。TRE 12周后小鼠代谢组学分析显示粪便脂肪酸含量增加，胆汁酸组成改变。禁食期间，乳酸杆菌属菌株增加禁食诱导脂肪细胞因子(FIAF)表达，促进脂肪酸氧化。短链脂肪酸(SCFAs)是维持肠道和代谢稳态的关键代谢物，PF(5:2饮食)增加产SCFAs物种相对丰度。SCFAs通过G蛋白偶联受体FFAR2和FFAR3发挥作用，调节肠内分泌激素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)分泌，影响饱腹感、葡萄糖稳态和能量代谢。此外，色氨酸衍生代谢物如吲哚、吲哚-3-乙酸(IAA)和吲哚-3-丙酸(IPA)激活芳烃受体(AhR)和孕烷X受体(PXR)，促进上皮屏障完整性和免疫耐受。支链氨基酸(BCAA)代谢和氧化三甲胺(TMAO)也受到IF影响，与胰岛素抵抗和心血管疾病风险相关。
**3.4. Effects on Gut Microbial Regulation of Circadian Rhythms**
食物摄入的时间模式是昼夜节律的关键调节因素，涉及与肠道微生物群的双向相互作用。核心昼夜节律钟由转录因子CLOCK和BMAL1驱动，调控外周器官周期。IF通过调节昼夜节律和进食节律影响微生物群。小鼠实验表明，TRE减轻体重增加并增强昼夜节律性。禁食促进肝糖原耗竭和脂解，产生酮体β-羟基丁酸(β-HB)，β-HB作为信号代谢物参与细胞功能调节。在健康男性队列中，TRE增强昼夜节律钟基因BMAL1、CLOCK和SIRT1表达，并与Prevotellaceae和拟杆菌门(Bacteroidetes)成员相关。mTOR通路抑制和AMPK激酶活性也参与IF对昼夜节律的调节。喂养-禁食周期同步外周时钟和微生物振荡，而微生物群衍生的SCFAs和胆汁酸反馈调节宿主营养感知和时钟基因表达，表明IF的代谢益处不仅来自禁食本身，还来自营养摄入与微生物节律和宿主昼夜生理的时间对齐。
**4. Microbiota–Immune System Crosstalk: Effects of Intermittent Fasting**
肠道微生物群与宿主免疫系统之间的双向通信是黏膜稳态和全身炎症的重要决定因素。IF通过营养剥夺和再进食循环重塑微生物群落结构和代谢活性，改变肠道界面的微生物衍生分子信号，这些信号被上皮和免疫网络整合，使肠道成为IF影响炎症状态的核心免疫代谢枢纽。在代谢综合征成人中，8周改良IF干预与肠道微生物群变化、循环脂多糖(LPS)和炎症介质减少以及心血管代谢风险参数改善相关。人类研究结合肠道微生物组测序和免疫表型分析表明，禁食干预与肠道微生物群和全身免疫谱变化相关。在高血压和代谢综合征患者中，短期禁食后控制再进食改变肠道微生物类群和SCFA产生相关代谢途径，临床响应性与循环中黏膜相关恒定T细胞(MAIT)、非经典单核细胞和调节性T细胞(Tregs)变化相关。
**4.1. Innate and Adaptive Immune Mechanisms Mediated by Intermittent Fasting**
在肠道屏障处，先天免疫回路构成微生物监测的第一层。3型先天淋巴样细胞(ILC3)通过产生白细胞介素-22(IL-22)在屏障维护中发挥核心作用。一项临床前小鼠研究显示，IF增强ILC3衍生的IL-22，伴随下游代谢重塑，提示ILC3-IL-22轴可能是禁食响应的黏膜通路。此外，IF恢复肥胖小鼠中肠道ILC亚群、树突状细胞和巨噬细胞之间的通讯，并增加IL-22产生。巨噬细胞极化可能从炎症性M1表型向抗炎M2表型转变，减少TNF-α、IL-1β和IL-6产生。在适应性免疫方面，IF通过调节Th17-Treg轴发挥作用。在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，IF增加微生物丰富度，减少IL-17产生T细胞，增加肠道Treg细胞，粪便微生物群移植可保护受体小鼠。此外，IF调节分泌型免疫球蛋白A(sIgA)水平和IgA产生浆细胞数量，增强细菌清除。
**4.2. Immunometabolic and Barrier-Related Outcomes of Intermittent Fasting**
IF驱动的微生物重塑与代谢组织适应相关。在ADF小鼠模型中，30天禁食重塑肠道微生物群组成，增加乙酸和乳酸等发酵产物，促进白色脂肪组织褐变，改善肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。IF诱导的ILC3衍生IL-22可直接信号传导至脂肪细胞，促进产热程序。这些免疫和代谢适应最终汇聚于上皮屏障完整性，屏障破坏增加LPS暴露，维持先天激活和代谢炎症。IF与循环LPS降低和肠道屏障功能改善相关，但效果因禁食方案和生理条件而异。一项10天Buchinger禁食研究中，再进食阶段全身炎症介质暂时增加。长期TRE小鼠模型显示，16:8方案损害上皮屏障完整性，减少微生物群衍生吲哚丙烯酸产生，促进Th17细胞分化，加剧实验性结肠炎。因此，IF对肠道屏障功能的影响高度依赖于禁食方案、宿主代谢状态和疾病背景，不应被视为普遍屏障保护。
**5. Effects of Intermittent Fasting on Gut Microbial Regulation in Cardiometabolic Disorders**
**5.1. Obesity and Lipid Metabolism**
肥胖病理生理学与菌群失调相关。在临床前模型中，ADF通过肠道微生物群-脂肪组织轴影响能量代谢，24小时禁食30天激活米色脂肪组织产热，伴随主要细菌门相对丰度变化和厚壁菌门/拟杆菌门比值增加，并转向乳酸和乙酸产生菌群。高脂饮食小鼠中，ADF与Allobaculum属富集相关。然而，在超重或肥胖个体中，12周TRE(16:8)干预未发现整体微生物多样性或厚壁菌门/拟杆菌门比值显著变化。IF还可能通过昼夜节律调节肠道上皮中的NFIL3和HDAC3，影响脂质摄取、加工和储存。
**5.2. Diabetes and Glycemic Control**
糖耐量受损和T2DM患者肠道微生物群组成改变。动物模型中，长期ADF与微生物变化相关，可能改善肠道屏障功能和代谢结局。临床试验表明，IF可降低血糖水平并改善T2DM患者血糖控制。肠道微生物群动态响应禁食和再进食周期，乳酸杆菌属在禁食期间占优势，而A. muciniphila在进食期间显著富集，后者与血糖水平负相关。A. muciniphila及其代谢物可能通过间接信号通路调节GLP-1分泌，增强L细胞响应性。营养时间可能通过影响肠道微生物群、肠内分泌信号和宿主代谢反应来影响血糖控制。
**6. Alternative Dietary Strategies During Intermittent Fasting to Enhance Gut Microbiota**
种植纤维和益生元：膳食纤维通过调节肠道微生物群改善血糖控制和胰岛素敏感性，可发酵纤维促进SCFA产生。IF与膳食纤维或益生元组合可能产生互补效应。人类研究表明，禁食期间补充菊粉增加双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)丰度。动物实验中，IF与豆渣不溶性膳食纤维联合改善高脂饮食小鼠的脂质代谢异常和葡萄糖稳态，恢复微生物组成和SCFA产生。益生菌：定义为活微生物，通过调节肠道微生物群组成和功能，可能增强IF的代谢和免疫适应。在糖尿病前期个体中，IF与鼠李糖乳杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)益生菌联合补充有助于减重和血糖改善，并带来额外生理益处。动物研究表明，IF与共生菌群益生菌联合增强肠道完整性，减少炎症标志物，改善肝脏脂质积累和肝损伤。然而，临床证据有限，需要标准化方案的随机对照试验。
**7. Discussion**
越来越多的证据支持IF作为体重管理和代谢健康改善的饮食策略。IF可影响肠道微生物群多样性和组成，但报告的分类学变化存在异质性，这归因于禁食方案、人群、干预时长、饮食背景和微生物组评估方法的差异。IF还与微生物衍生代谢物、炎症标志物、肠道屏障功能和昼夜节律调节相关，但微生物变化与宿主代谢结局之间的机制联系尚不完全清楚。当前研究局限性包括：IF方案高度异质性、长期效应不确定、依赖粪便样本忽略区域差异、测序方法多样性导致比较困难、采样时间点未标准化、发表偏倚可能夸大益处、缺乏整合微生物组、代谢组和宿主表型数据。此外，人类与动物模型间肠道微生物群组成和响应差异需谨慎推断。个性化实施IF应基于代谢状态、共病、生活方式和治疗目标，目前证据不支持推荐特定方案用于微生物调节。未来研究应超越分类学分析，结合菌株水平表征、宏基因组学、转录组学、代谢组学等功能方法，以建立微生物功能与宿主代谢之间的因果联系。
**8. Conclusions**
IF作为一种有前景的营养策略，通过超越单纯热量限制的机制改善代谢健康。调节肠道微生物群是IF发挥有益代谢效应的机制之一。禁食诱导的喂养模式和营养可用性变化重塑微生物多样性、组成和代谢活性，富集A. muciniphila、F. prausnitzii和其他产SCFA细菌，产生生物活性代谢物调节能量稳态、葡萄糖代谢、肠道屏障完整性和炎症信号。此外，IF与昼夜节律调节和免疫途径相互作用，支持动态微生物群-免疫-代谢轴在宿主适应禁食中的作用。通过这些相互连接的机制，IF有助于改善心血管代谢健康，包括减重、胰岛素敏感性和血糖控制，同时促进代谢恢复力和减少慢性低度炎症。尽管存在挑战，如禁食方案异质性、个体间微生物组差异和临床前模型主导，未来研究应优先设计纵向临床研究，整合微生物组分析、代谢组学和免疫学评估，以阐明潜在因果机制，推动精准营养策略和基于IF的微生物群靶向干预优化。
