《Nutrients》：Insulin Resistance: Current State of Knowledge and Clinical Implications—Toward a Better Diagnostic Framework and the Question of Its Disease Status
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胰岛素抵抗（IR）是当代公共卫生中最紧迫的问题之一。其估计的全球患病率约为15.5%至超过61%，具体取决于所研究的人群、采用的诊断标准以及评估方法。尽管问题规模如此之大，IR仍然未被充分认识，并且缺乏作为独立疾病实体的正式定义，尽管全球越来越多的临床医生和研
胰岛素抵抗（IR）是当代公共卫生中最紧迫的问题之一。其估计的全球患病率约为15.5%至超过61%，具体取决于所研究的人群、采用的诊断标准以及评估方法。尽管问题规模如此之大，IR仍然未被充分认识，并且缺乏作为独立疾病实体的正式定义，尽管全球越来越多的临床医生和研究者将其描述为如此。其无症状或轻度症状的病程使其可能多年未被发现，在此期间，它对2型糖尿病、心血管疾病（CVD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原NAFLD）的发生发展具有重要贡献，并且越来越多地与细胞衰老、某些癌症、神经精神疾病及其他代谢性疾病相关联。本综述旨在总结当前关于胰岛素抵抗的病理生理学、诊断和临床意义的知识，讨论当前诊断中的挑战，并评估现有科学证据是否支持将其认定为独立疾病实体。本叙述性综述基于从PubMed和Google Scholar检索的临床、流行病学和机制性数据。分析了荟萃分析、系统综述、临床和观察性研究、临床指南及专家立场声明。为保持对人类公共卫生影响的关注，动物研究被排除。本文讨论了诊断金标准——高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术，以及临床实践中使用的替代方法（HOMA-IR、OGTT伴胰岛素测定、TyG指数和TG/HDL-C比值）。研究还考察了可能促进IR发病的因素，包括高胰岛素血症（HI）、高碳水化合物饮食、炎症、应激和睡眠紊乱，以及IR生理性发生的情况。研究结果表明，当前证据支持需要为胰岛素抵抗建立更清晰的临床和诊断框架，并提示将其认定为独立疾病实体可能有助于更早诊断、改善临床管理的标准化，并实现更早的代谢干预。鉴于代谢性疾病患病率持续上升，致力于早期识别和治疗IR的系统性努力可能成为旨在降低代谢性疾病及其负面后果人群层面负担的策略的关键组成部分。
1. 引言
胰岛素抵抗（IR）是患病率极高的代谢状况，其估计范围约为15.5%至61.2%，在美国40%的18–44岁非糖尿病成人中可见。IR常因无症状或轻度症状而长期未被识别，但却是2型糖尿病、心血管疾病（CVD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等多种慢性疾病的重要致病因素。本综述旨在整合临床、流行病学和机制性证据，评估IR的病理生理学、诊断和临床意义，并探讨其是否应被视为独立疾病实体；文章并非提出正式定义，而是为未来研究和专家共识提供基础。
2. 方法学
本综述采用叙述性综述形式，覆盖主题广泛且数据异质性较大，不适合经典系统综述。文献主要来自PubMed和Google Scholar，纳入荟萃分析、系统综述、临床研究、观察性研究、流行病学数据、临床指南及专家立场声明，并刻意排除动物研究，以聚焦人类公共卫生意义。
3. 胰岛素抵抗：生物学与临床视角
生物学上，IR定义为靶组织（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的生物反应受损，表现为GLUT4介导的葡萄糖摄取下降及肝脏葡萄糖产生抑制受损。临床视角则关注如何在实践中识别和评估IR；由于缺乏简单、标准化的常规诊断测试，诊断多依赖替代指标，如HOMA-IR、OGTT伴胰岛素测定、TyG指数和TG/HDL-C比值。目前缺乏公认诊断标准是将其确立为独立疾病实体的主要障碍。
4. 生理性胰岛素抵抗
IR并非总是病理性的。青春期时生长激素的胰岛素拮抗作用可使胰岛素敏感性下降约50%，在Tanner分期T3/T4期最明显，T5期多可恢复。妊娠期胎盘激素、TNF-α等可使胰岛素敏感性下降50–60%，这是为保障胎儿葡萄糖供应的生理适应，但过度IR可能导致妊娠期糖尿病。此外，长期低碳水化合物饮食或禁食者会出现“葡萄糖节约”代谢适应，OGTT可表现为异常血糖和胰岛素反应，但这是可逆的生理现象而非病理状态；因此对该人群进行OGTT前需充分饮食准备，并应结合饮食史、HbA1c和整体代谢状态综合判断。
5. 胰岛素抵抗发生机制
IR的发展涉及多因素相互作用，关键问题在于高胰岛素血症与IR的因果关系。研究显示，短期生理性高胰岛素血症即可使健康人胰岛素敏感性下降20–40%，且慢性高胰岛素血症可通过促进IRS蛋白降解和负反馈丝氨酸激酶激活而诱发IR。应激与睡眠障碍通过儿茶酚胺和皮质醇升高产生胰岛素拮抗作用；炎症介质如TNF-α通过促进IRS-1丝氨酸磷酸化损害胰岛素信号；高碳水化合物饮食通过餐后高胰岛素血症促进能量向脂肪组织分配，继而引起食欲亢进。文献提出了两种因果模型：经典模型认为IR为原发事件、高胰岛素血症是代偿反应；替代模型则认为慢性胰岛素高分泌可能为上游驱动因素。两种模型并非互斥，IR与高胰岛素血症可能形成自我延续的恶性循环。肥胖与IR的关系也可能存在反向因果——慢性高胰岛素血症促进脂肪合成和脂肪细胞肥大，而后者进一步加重IR。
6. 胰岛素抵抗的诊断评估
高胰岛素-正葡萄糖钳夹（EHC）是评估IR的金标准，但操作复杂、成本高，仅用于研究。临床常用替代指标包括：HOMA-IR（空腹血糖×空腹胰岛素/22.5或405），不同人群切点差异很大（如1.7–3.875），尚无统一界值；HOMA-2是对HOMA-1的数学修正，可评估β细胞功能（HOMA-2-%B）、IR（HOMA-2-IR）和胰岛素敏感性（HOMA-2-%S），但缺乏明确切点；空腹胰岛素是简单易用的筛查指标，多数研究认为代谢健康范围在男性<8 μU/mL、女性<10 μU/mL，但阈值随人群和实验室方法变化；OGTT伴胰岛素测定可动态评估胰岛素反应，Kraft曲线可识别高胰岛素血症，但OGTT本身与金标准相关性中等；TG/HDL-C比值是简便的IR标志，建议切点女性2.53、男性2.8，并可同时评估CVD风险；持续葡萄糖监测（CGM）可反映血糖波动并间接提示IR，但不能区分胰岛素敏感性与代偿性高胰岛素血症；TyG指数及其衍生指标（如TyG-BMI、TyG-WHtR）在非糖尿病成人中与EHC相关性良好，但切点变化大；ALT/AST比值也可辅助识别IR，但需更多验证；个人化胰岛素阈值方案（PIT）通过连续毛细血管血糖和酮体测量识别亚临床高胰岛素血症，属于新概念，仍需大样本人群验证。
7. 胰岛素抵抗当前的临床地位
目前世界卫生组织ICD-11分类中没有IR的独立诊断编码，仅有“胰岛素抵抗综合征”类别（5A44），代表一组罕见综合征。美国糖尿病协会（ADA）将IR视为糖尿病最重要的危险因素之一，但未将其作为独立疾病，也不建议在无糖尿病者中常规评估。这种现状导致IR往往在代谢并发症出现后才被识别，错过了早期干预机会。
8. 胰岛素抵抗是否符合独立疾病实体的标准
近年来疾病实体定义正从单纯临床表现转向包含共享生物学机制、生物标志物和治疗意义的框架。IR具有可识别的病理生理机制，可通过多种方法被诊断，具有可预测的自然病程和明确的临床后果，能够进行干预，并满足组织功能受损和临床效用等特征。因此，现有证据支持就IR是否应被重新分类开展正式讨论。未来的临床框架应区分生理性与病理性IR，整合临床评估与合适诊断方法，强调早期识别，并推动标准化诊断标准的建立。
9. 胰岛素抵抗认识不足的后果
IR未被充分认知导致诊断延迟和缺乏早期代谢干预，使得许多个体在糖尿病阶段才被发现。约54–75%糖耐量正常者可存在异常胰岛素反应，提示有更早干预窗口。IR是2型糖尿病、MASLD、代谢综合征（MetS）、高血压、心血管疾病及多种癌症的共同关键驱动因素。它与细胞衰老、炎症和肿瘤微环境相关，
