综述：双酚类与邻苯二甲酸酯通过神经内分泌途径干扰生殖功能：从分子机制到生殖结局

《International Journal of Molecular Sciences》：Neuroendocrine Disruption of Reproduction by Bisphenols and Phthalates: From Molecular Mechanisms to Reproductive Outcomes

　　

摘要 双酚类（bisphenols）和邻苯二甲酸酯（phthalates）是普遍存在的环境内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs），对生殖神经内分泌调节具有潜在影响，尤其在敏感发育窗口期。本综述总结了当前关于其暴露特征、生殖干扰机制以及雌性和雄性特异性生殖不良结局的证据。采用结构化叙述性综述方法，检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，纳入探讨双酚类、邻苯二甲酸酯、生育力、激素调节、配子发生、妊娠结局和生殖毒性机制的实验、流行病学、生物监测、系统评价和荟萃分析研究。结果表明，双酚类和邻苯二甲酸酯可干扰雌激素和雄激素信号传导、下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic–pituitary–gonadal, HPG）轴调节、类固醇生成（steroidogenesis）、氧化应激、炎症、凋亡、线粒体功能和表观遗传调控。报告的不良结局包括卵巢功能受损、卵母细胞发育异常、激素失衡、精液质量下降、精子发生缺陷、精子DNA损伤、不孕以及不良发育或妊娠相关效应。然而，人类证据仍存在异质性，并受限于观察性设计、暴露错分、残余混杂以及混合物评估不足。当前证据支持双酚类和邻苯二甲酸酯相关生殖毒性的生物学合理性，但因果推断仍然有限。未来需要进行具有重复生物监测、标准化生殖终点、性别和年龄特异性分析以及改进混合物建模的前瞻性研究。在敏感生殖和发育期，谨慎减少可避免的暴露似乎是合理的。

1. 1.
   引言
   内分泌干扰物（EDCs）是能够干扰激素合成、分泌、转运、受体结合、信号传导和代谢的外源性化合物。双酚类和邻苯二甲酸酯因广泛用于塑料、食品接触材料、个人护理产品、医疗器械等消费品中而备受关注，导致全生命周期的持续暴露。EDCs可对两性生殖系统及相关细胞过程产生不良影响，可能导致先天性异常和生育力受损。尽管关于夫妇暴露于非持久性EDCs与生育力（fecundability）关系的研究日益增多，但将生物标志物确认的暴露与时间到妊娠（time to pregnancy）联系起来的证据仍然有限且不确定。由于持久性有机污染物和农药在生殖内分泌干扰方面提供了重要证据，本综述特别关注双酚类和邻苯二甲酸酯，因其当代广泛暴露且与生殖健康相关。一些人群中生育力指标的下降可能是多因素的，但环境毒物暴露增加被认为是导致两性生殖功能受损的一个潜在因素。人类暴露途径包括饮食、吸入、皮肤、职业、医疗和母胎途径，暴露最早始于产前。因此建议在计划妊娠的夫妇中减少可避免的非持久性EDCs暴露。EDCs通过改变激素合成、代谢、转运、受体结合和信号传导来干扰雄激素和雌激素介导的途径，从而导致生殖和发育异常。本综述的增量贡献在于其整合的双酚类加邻苯二甲酸酯视角，强调这两类广泛遇到的非持久性EDCs如何在生殖神经内分泌调节、性腺类固醇生成、氧化和表观遗传损伤、混合物效应以及雌性和雄性特异性生殖不良结局方面汇聚。不同于主要关注单一化学类别或较窄机制领域的综述，本综述将暴露和毒代动力学考虑、受体水平和非基因组信号传导、下丘脑-垂体-性腺轴破坏、关键发育窗口、雄性和雌性生殖结局、混合物评估以及公共卫生意义纳入一个统一的分子和生殖框架。本综述的核心问题是双酚类和邻苯二甲酸酯作为两类广泛存在的非持久性EDCs，如何汇聚于生殖神经内分泌调节和生殖毒性的分子途径，以及这些机制在实验和人类证据中得到了多大程度的支持。目的不仅是总结暴露特征和生殖结局，还比较机制和流行病学发现，识别汇聚和矛盾领域，并阐明目前限制因果解释的主要不确定性。特别强调受体介导和非基因组信号传导、下丘脑-垂体-性腺轴调节、性腺类固醇生成、氧化和表观遗传损伤、易感关键窗口、联合暴露和混合物效应、方法学局限性和公共卫生意义。
2. 2.
   材料与方法
   2.1 综述设计与检索策略
   进行了一项结构化叙述性综述，以严格评估双酚类和邻苯二甲酸酯破坏生殖功能的分子、细胞、内分泌和神经内分泌机制，并整合实验和人类关于雌性和雄性生殖结局的证据。特别关注化学混合物效应、易感发育窗口、方法学局限性和未来研究重点。在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science核心合集中进行了全面文献检索，检索从数据库建立至2026年6月的英文文章。检索结合了受控词汇和自由词，涵盖双酚类、邻苯二甲酸酯、内分泌干扰和生殖健康相关术语。检索过程具有迭代性，未生成正式的PRISMA流程图，以避免提供无法验证的数字记录。

2.2 合格标准与研究选择

纳入了检查双酚类、邻苯二甲酸酯或其代谢物与生殖发育、激素调节、配子发生、生育力、妊娠相关结局或生物学合理的生殖毒性机制相关的原始体外和体内研究、观察性人类研究、生物监测调查、系统评价和荟萃分析。排除未专门评估双酚类或邻苯二甲酸酯、仅关注不相关毒理学结局、未提供足够暴露或结局信息、或为会议摘要、社论、评论、信件或重复发表的文章。非英文出版物也被排除。记录由两名评审员通过标题和摘要筛选，然后进行全文评估，分歧通过讨论或第三方咨询解决。

2.3 数据提取与证据综合

提取了研究设计、人群或实验模型、样本量、化学物、暴露评估、生物基质、剂量或浓度、暴露时间、生殖结局、机制途径、主要发现和方法学局限性等信息。证据根据化学类别、生物机制、性别特异性生殖效应、暴露发育窗口和研究类型进行组织。赋予前瞻性设计、重复暴露测量、验证分析方法、适当对照组、生物学相关暴露水平和充分调整混杂因素的研究更大的解释权重。实验证据主要用于评估生物学合理性和机制途径，人类研究用于评估现实暴露条件下的相关性。观察性关联被谨慎解释，不被视为因果关系的确凿证据。由于暴露指标、生物基质、研究人群、实验模型和生殖结局存在显著异质性，未进行定量荟萃分析，而是采用叙述性综合，关注报告关联的一致性、方向和生物学合理性，包括阳性、无效和冲突结果。特别考虑了由于双酚类和邻苯二甲酸酯短生物半衰期导致的暴露错分、单一生物标志物测量的局限性、非单调剂量-反应关系、样本收集或分析中的污染以及联合化学暴露的复杂性。证据根据实验和人类研究的一致性程度进行讨论。

1. 3.
   双酚类和邻苯二甲酸酯的暴露特征与生物学特性
   3.1 来源与人类暴露途径
   双酚类和邻苯二甲酸酯广泛用于消费品、工业、医疗和食品接触材料中。其广泛使用导致通过摄入、吸入、皮肤吸收、职业接触、医疗程序和母胎转移的持续低水平暴露。膳食暴露对双酚A（BPA）和几种邻苯二甲酸酯尤为重要，因其用于食品接触材料、包装和加工环境，而皮肤和吸入暴露对用于个人护理产品、室内材料和家庭灰尘的邻苯二甲酸酯尤为相关。BPA主要用作聚碳酸酯塑料和环氧树脂（ lining食品饮料容器）的单体，以及热敏纸产品。BPA聚合物的降解可能促进化学物迁移，特别是在高温、长期使用或机械应力条件下。邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种高分子量邻苯二甲酸酯，广泛用作增塑剂以增加聚氯乙烯产品的柔韧性，包括食品包装和医疗器械。由于邻苯二甲酸酯不与聚合物基质共价结合，它们可以在产品使用过程中渗入、挥发或迁移到食品、空气、灰尘和生物液体中。生物监测研究已在尿液、血液、脐带血和其他生物基质中检测到BPA和邻苯二甲酸酯代谢物。

3.2 双酚类家族与BPA替代品

双酚类包括一大类结构相关的化学品，主要用于制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂，包括食品和饮料包装、牙科密封剂、热敏纸、医疗器械和玩具。BPA仍是该组中使用和研究最广泛的成员。2017年，欧洲化学品管理局将BPA列入高度关注物质候选清单，因其具有内分泌干扰特性和对生殖、代谢及其他生物功能的潜在不良影响。监管限制和公众对BPA的日益关注促使使用结构相似的类似物替代，特别是双酚S（BPS）和双酚F（BPF），以及双酚AF（BPAF）、双酚B（BPB）、双酚AP（BPAP）等。这些替代品通常具有与BPA相似的物理化学和结构特征，因此可能与相似的內分泌途径相互作用。然而，其生物学效应特征明显不足，现有毒理学证据主要集中在內分泌干扰活性上。尽管BPS和BPF被引入作为BPA的替代品，但越来越多的证据表明这些类似物可能保留內分泌干扰特性，不应自动视为生物惰性或更安全的替代品。

3.3 邻苯二甲酸酯家族与代谢

邻苯二甲酸酯广泛用作聚氯乙烯产品以及众多消费品、制药和医疗应用中的增塑剂。高分子量化合物如DEHP、邻苯二甲酸二异壬酯（DiNP）和邻苯二甲酸二异癸酯（DiDP）主要用于赋予PVC材料柔韧性，而低分子量邻苯二甲酸酯，包括邻苯二甲酸二甲酯（DMP）、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）和邻苯二甲酸二异丁酯（DiBP）更常见于个人护理产品、涂料、粘合剂、药品和其他消费品中。由于邻苯二甲酸酯不与聚合物基质共价结合，它们可以迁移到食品、水、空气、灰尘和直接接触皮肤的材料中。人类暴露主要通过摄入、吸入和皮肤吸收发生。饮食来源包括受污染的乳制品、鱼、海鲜、油类和食品接触材料，而吸入暴露可能来自室内外空气、家庭灰尘和制造设施附近的排放。皮肤暴露对用于个人护理产品的邻苯二甲酸酯尤为相关。婴儿和胎儿也可能通过胎盘转移、母乳和啃咬含邻苯二甲酸酯的玩具或其他消费品而暴露。由于其广泛使用、环境分散和从消费品中持续释放，邻苯二甲酸酯暴露被认为几乎无处不在。

3.4 毒代动力学与暴露评估考虑

邻苯二甲酸酯进入人体后迅速代谢，通常具有短的生物半衰期，常在数小时内。其代谢最初涉及母体二酯水解为相应的单酯代谢物，然后氧化和II相结合，主要是尿苷5′-二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶介导的葡萄糖醛酸化。所得亲水性代谢物主要通过尿液排泄，尽管粪便和汗液排泄也可能发生。代谢途径根据分子结构而异。低分子量邻苯二甲酸酯主要水解为单酯然后经尿液排泄，而高分子量化合物的排泄前需经历额外的氧化转化。例如，DEHP最初转化为单（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（MEHP），随后转化为几种氧化代谢物，包括单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯、单（2-乙基-5-氧代己基）邻苯二甲酸酯、单（2-乙基-5-羧基戊基）邻苯二甲酸酯（MECPP）和单（2-羧甲基己基）邻苯二甲酸酯（MCMHP）。由于氧化代谢物通常更丰富，并且可能比单独MEHP更好地反映累积的DEHP暴露，因此尿液中MECPP和相关代谢物被广泛用作流行病学研究中的生物标志物。年龄和生理状态可能影响邻苯二甲酸酯代谢。据报道，儿童排泄的氧化DEHP代谢物相对于MEHP的比例高于成人，表明生物转化存在年龄相关差异。胎盘转移和在母体和胎儿生物样本中代谢物的检测进一步支持在敏感发育期的暴露。这些毒代动力学特征对暴露评估有重要意义，因为单一尿液测量通常反映近期而非习惯性暴露。在评估生殖结局的研究中，重复采样和使用多种代谢物更为可取。报告的双酚类和邻苯二甲酸酯代谢物的生物监测浓度因人群、年龄、妊娠状态、地理区域、采样基质、收集时间、分析方法和暴露来源而差异很大。在人类研究中，BPA、BPS、BPF和邻苯二甲酸酯代谢物最常评估于尿液中，尽管血清、脐带血、母胎生物样本、精液、胎盘和母乳也在特定生殖或发育环境中使用。对于邻苯二甲酸酯，尿液单酯和氧化代谢物（如MEHP、MECPP、MCMHP、MBP和MiBP）通常优于母体化合物，因为它们更好地反映内暴露并降低外部污染风险。然而，由于双酚类和邻苯二甲酸酯是非持久性化合物，具有短的生物半衰期，单一生物标志物浓度通常反映近期暴露而非长期内剂量。这些限制在批判性评价部分进一步讨论，特别是关于暴露错分、浓度-结局解释以及缺乏稳健的临床适用暴露阈值。由于个体同时暴露于多种具有部分重叠的抗雄激素和生殖效应的邻苯二甲酸酯，逐个化合物的评估可能低估总体风险。基于危害商数和危害指数的累积方法可能为评估联合暴露提供更适当的框架，特别是在孕妇、婴儿和其他易感人群中。关于双酚类，BPA、BPS和BPF是人类生物监测研究中最常检测到的化合物，表明一般人群中存在广泛暴露。尽管BPS和BPF检测浓度通常低于BPA，但其作为替代化学品的日益使用引发了对持续人群暴露的关注。与BPA相比，关于它们的吸收、分布、代谢、排泄和长期生物学效应的了解要少得多。在脐带血中检测到BPS和BPF，证明这些化合物可能穿过胎盘进入胎儿区室。实验研究进一步表明，妊娠期或围产期暴露于BPA替代品可能改变胎盘内分泌功能、乳腺发育、神经行为结局以及生殖或代谢编程，尽管这些发现与典型人类暴露的相关性尚不确定。由于胎盘调节妊娠维持、内分泌信号传导以及胎儿营养和氧气交换，破坏胎盘稳态可能对妊娠进展和后代发育产生后果。BPA替代品的毒代动力学证据有限，特别是在妊娠期。现有人类研究主要涉及非妊娠参与者，而妊娠期生理变化可能改变化学物分布、代谢和排泄。妊娠特异性基于生理的毒代动力学模型必须考虑母体、胎盘、羊水和胎儿区室，但其发展目前受限于BPS、BPF和其他新兴类似物的体内数据不足。这些不确定性强化了在BPA替代品被认为是更安全替代品之前需要改进生物监测和妊娠特异性毒代动力学研究的需求。

1. 4.
   生殖的神经内分泌调节与易感性关键窗口
   4.1 下丘脑-垂体-性腺轴
   下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴通过协调调节促性腺激素分泌、性腺类固醇生成、配子发生和性别特异性生殖过程来协调生殖发育和功能。雌激素和雄激素是这一调节网络的核心成分，有助于性腺发育、第二性征、月经周期调节、卵巢功能和精子发生。尽管两性间雌激素浓度不同，但雌二醇在雌性和雄性中都具有生物学相关性，并有助于生殖器官发育和精子发生的调节。由于HPG轴依赖于严格调节的雌激素和雄激素反馈，双酚类和邻苯二甲酸酯可以通过改变受体信号传导、促性腺激素调节、类固醇生成和配子发生来破坏生殖功能。代谢改变，包括胰岛素抵抗和芳香酶活性的变化，可能进一步调节神经内分泌反馈，尽管它们对受损人类生殖功能的确切贡献尚未完全确定。总体而言，BPA和邻苯二甲酸酯对雌激素和雄激素信号传导的破坏可能改变下丘脑、垂体和性腺水平的反馈调节。这种干扰会影响促性腺激素分泌、类固醇激素平衡、性腺发育和配子发生，最终导致两性生殖功能障碍。

4.2 易感性关键发育窗口

暴露于双酚类和邻苯二甲酸酯的生物学后果不仅取决于剂量，还取决于暴露时机。产前、胎儿、新生儿和产后早期是特别敏感的时期，因为内分泌信号对性分化、性腺发育、生殖道成熟和长期生殖功能编程至关重要。因此，这些阶段的破坏可能产生持续到成年期的效应。产前暴露于EDCs与两性后代的性发育改变有关，并可能导致生命后期生殖障碍。BPA在胎儿和新生儿发育期间尤其值得关注，因为它可能干扰雌激素信号传导并诱导持久的生殖变化。母体暴露实验上与后代生殖器官发育异常、卵巢功能受损、卵母细胞质量下降和精子发生破坏有关。跨代效应也有报道，在一些实验模型中雄性后代似乎特别易感。发育期暴露于邻苯二甲酸酯同样可能影响雄性和雌性胎儿。实验证据表明，发育期暴露可改变卵巢发育、增加子宫大小、降低生育力并损害雄激素依赖性生殖分化。由于邻苯二甲酸酯可能抑制雄激素受体信号传导并减少性腺类固醇生成，在活跃的生殖组织分化期暴露可能特别有害。母胎转移是发育期暴露的重要途径。性激素结合球蛋白限制了内源性母体激素的胎盘转移，而某些EDCs（包括BPA）显示较低的结合亲和力，因此可能保持生物可利用性。暴露也可能在出生后通过母乳喂养继续，这与生殖成熟的另一个脆弱期相关。尽管发育阶段通常被认为是最易感的，但成人暴露也可能导致生育力低下、不孕和激素失衡。然而，现有证据支持在关键发育窗口期暴露可能比生殖成熟后暴露产生更深远和持久效应的概念。

1. 5.
   生殖神经内分泌破坏的机制
   5.1 与核和膜激素受体的相互作用
   生殖内分泌干扰的一个核心机制涉及双酚类和邻苯二甲酸酯与核和膜相关激素受体相互作用的能力。这些化合物可作为受体激动剂或拮抗剂，从而修饰内源性雌激素和雄激素的转录和非转录作用。雌激素信号传导主要通过雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）介导，配体结合后，它们转位至细胞核并与雌激素反应元件相互作用以调节靶基因转录。雌激素信号也可通过膜结合雌激素受体和G蛋白偶联受体传递，激活涉及表皮生长因子受体（EGFR）、胰岛素样生长因子受体（IGFR）、G蛋白偶联受体（GPCRs）、核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶B（Akt）、细胞外信号调节激酶（Erk）和p21活化激酶（PAK）的下游途径。在分子水平上，双酚类和邻苯二甲酸酯的內分泌干扰活性不仅取决于它们结合激素受体的能力，还取决于所涉及的受体亚型、配体结合域构象、共调节因子的募集以及下游转录或非基因组信号传导途径的激活。BPA对内源性17β-雌二醇的经典核雌激素受体亲和力较低，但在低浓度下仍可以激活ERα和ERβ依赖性反应，并且还可能与雌激素相关受体γ（ERRγ）相互作用。结构计算和研究表明，BPA结合涉及受体配体结合域内的特定相互作用，支持即使在经典核雌激素受体亲和力有限的情况下，在敏感发育窗口期暴露时相对较弱的受体结合也可能产生生物学相关信号传导效应的概念。BPA还可以通过G蛋白偶联受体和GPR30激活膜相关途径。在非常低的浓度下，BPA已被报道通过GPCRs激活PKA和PKG依赖性信号传导，影响生殖细胞增殖和分化。通过GPR30相关的MAPK信号传导，BPA也被报道促进生殖细胞（包括精母细胞）的凋亡。这些非基因组机制可能有助于解释即使在经典核雌激素受体亲和力有限的情况下如何发生生物学相关效应。除了雌激素受体，BPA还可能与雄激素和孕酮受体相互作用。计算机模拟分析已经确定了BPA与雄激素受体和孕酮受体结合的几个氨基酸残基，表明这些相互作用可能干扰雄激素依赖性生殖发育和维持雌性生殖道功能和妊娠所需的孕酮介导过程。核磁共振研究进一步表明BPA可能与雄激素受体的N端结构域相互作用。对于邻苯二甲酸酯，分子对接和受体激活研究表明，几种母体化合物和代谢物与ERα、ERβ和雄激素受体（AR）相互作用，主要对雄激素信号传导产生拮抗作用。报道的AR相互作用涉及配体结合域内的疏水接触，包括Phe764、Leu704、Asn705和Thr877等残基。这些结构相互作用降低了雄激素依赖性转录活性，从而影响涉及Leydig细胞功能、Sertoli细胞支持、睾丸发育和精子发生的基因。

5.2 下丘脑和垂体信号传导的破坏

双酚类和邻苯二甲酸酯可能通过改变连接下丘脑和垂体与性腺的信号传导途径来干扰生殖神经内分泌调节。雌激素和雄激素信号有助于调节促性腺激素分泌、性腺类固醇生成和配子发生的反馈机制。因此，破坏这些途径可能损害正常生殖功能所需的协调激素控制。在下丘脑水平，生殖功能主要由促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌协调，其控制垂体黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放。GnRH脉冲性受上游神经元网络调节，特别是kisspeptin表达的神经元和弓状核kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）神经元系统。这些神经元群体整合性类固醇反馈、代谢信号、发育线索和环境影响因素，使其成为EDCs生物学上合理的靶点。BPA可能通过核和膜相关雌激素途径修饰神经内分泌信号传导。通过模拟17β-雌二醇和激活ER依赖性信号传导，BPA改变参与生殖调节的转录反应。它也可能通过GPCR和GPR30介导的途径起作用，在非常低的浓度下激活PKA、PKG和MAPK信号传导。因为这些细胞内级联反应参与激素反应性细胞过程，它们的不适当激活可能扰乱生殖轴内的雌激素信号传导传递。这些效应可能与kisspeptin介导的GnRH分泌调节特别相关，因为kisspeptin神经元对性类固醇反馈高度敏感，并在控制GnRH脉冲的时机、频率和振幅中起核心作用。因此，双酚类和邻苯二甲酸酯对雌激素或雄激素信号传导的破坏可能间接改变kisspeptin张力、GnRH脉冲性和下游促性腺激素分泌。在产前、新生儿和青春期窗口期，这种干扰也可能影响性二态神经内分泌回路的组织，这些回路涉及青春期时间、生殖行为和长期HPG轴功能。代谢和激素反馈的改变可能提供另一种机制。暴露于BPA和邻苯二甲酸酯可能通过胰岛素抵抗相关途径减少促性腺激素分泌。此外，芳香酶活性增加会升高雌二醇水平并破坏下游下丘脑-垂体信号传导，从而影响精子发生所需的激素环境。这些效应表明EDC相关的神经内分泌破坏不仅可以通过直接受体结合发生，还可以通过代谢和类固醇激素稳态的继发性变化发生。邻苯二甲酸酯也通过其主要的抗雄激素受体拮抗作用损害生殖轴的信号传导。降低的AR活性可以减弱雄激素依赖性反馈并损害涉及性腺功能的基因转录调节。在实验模型中，邻苯二甲酸酯暴露与睾酮和雌二醇产生减少以及类固醇生成因子-1（SF-1）和特异性蛋白-1（Sp-1）表达降低有关，表明支持性腺类固醇生成的分子信号被破坏。在垂体水平，双酚类和邻苯二甲酸酯可能通过改变GnRH输入、性类固醇反馈和外周类固醇生成间接影响促性腺激素细胞功能。潜在的下游后果包括LH和FSH分泌改变、性腺类固醇产生受损和配子发生破坏。然而，关于促性腺激素细胞特异性效应的直接证据不如性腺组织中受体介导、类固醇生成、氧化和表观遗传机制的证据充分。尽管现有证据支持对激素反馈和下游信号传导的干扰，但直接关于下丘脑GnRH神经元、kisspeptin/KNDy网络或垂体促性腺激素细胞特异性效应的证据仍然有限。因此，提出的对下丘脑和垂体调节的效应应主要解释为雌激素、雄激素、代谢和类固醇生成信号改变的结果，而不是这些结构的完全表征的直接毒性效应。未来的研究应专门评估发育和成人暴露于双酚类、邻苯二甲酸酯及其混合物后的GnRH脉冲性、kisspeptin/KNDy信号传导、促性腺激素细胞反应性、LH和FSH分泌模式以及性别特异性神经发育编程。

5.3 性腺类固醇生成的改变

改变的性腺类固醇生成是受体介导的内分泌干扰的关键下游后果。干扰类固醇激素合成可能改变性分化、配子发生和生育力所需的睾酮、雌二醇和其他激素。在分子水平上，邻苯二甲酸酯诱导的类固醇生成损害与类固醇生成因子-1（SF-1）和特异性蛋白-1（Sp-1）的表达改变有关，这两种转录调节因子参与Leydig细胞类固醇生成活性。该调节网络的破坏可能影响关键类固醇生成成分的表达或活性，包括类固醇生成急性调节蛋白、胆固醇侧链裂解酶、3β-羟基类固醇脱氢酶、17β-羟基类固醇脱氢酶和芳香酶，从而减少雄激素产生并扰乱雌激素-雄激素平衡。这些分子变化提供了受体水平抗雄激素效应、Leydig细胞功能受损、促性腺激素反馈改变和精子发生缺陷之间的机制联系。BPA可以通过雌激素和抗雄激素受体活性间接影响性腺激素产生。通过模拟17β-雌二醇并与雌激素、雄激素和孕酮受体相互作用，BPA可以扰乱正常卵巢和睾丸功能所需的激素平衡。实验证据表明，成年BPA暴露损害卵巢功能和卵母细胞发育，而在雄性中它与精子发生不良效应相关。与邻苯二甲酸酯相比，关于BPA对类固醇生成酶表达或活性的特定效应的可用证据较不直接。发育期暴露可能进一步放大这些效应。跨代邻苯二甲酸酯暴露与雌性后代卵巢发育异常、子宫增大和生育力降低有关。这些发现表明，在关键发育期改变的类固醇生成不仅有助于即时的激素紊乱，而且有助于生命后期持续的生殖异常。

5.4 氧化应激、炎症和线粒体功能障碍

氧化应激是EDCs损害生殖功能的主要机制。活性氧（ROS）包括氧衍生的自由基和非自由基氧化剂，通常在细胞代谢过程中产生，但当其产生超过抗氧化防御时，可能损害脂质、蛋白质和核酸。精子特别容易受到伤害，因为其细胞质抗氧化能力有限且修复DNA损伤的能力降低。过度的氧化应激因此损害精子活力、受精能力和基因组完整性，对胚胎发育具有潜在影响。BPA已被报道增加细胞内ROS并诱导DNA链断裂，从而导致缺陷精子发生和精子功能受损。流行病学发现也提示尿液BPA浓度与DNA损伤标志物之间存在关联，尽管直接将这些改变与临床相关生殖结局联系起来的证据仍然有限。由于雌激素信号传导可以调节细胞氧化还原平衡，破坏雌激素依赖性途径可能进一步增加生殖细胞对氧化损伤的脆弱性。受体介导破坏的分子后果还涉及细胞内激酶和应激反应途径的激活。BPA相关的GPR30相关MAPK信号传导激活与精母细胞凋亡有关，而GPCR介导的PKA和PKG激活可能改变生殖细胞增殖和分化。同时，ROS增加可能诱导DNA链断裂，损害精子染色质完整性，并与甲基化依赖性基因调节相互作用。这些变化表明非基因组雌激素信号传导、氧化DNA损伤和生殖细胞凋亡相关途径之间存在汇聚。邻苯二甲酸酯暴露也与生殖组织中的氧化损伤有关，特别是在男性生殖毒性实验模型中。ROS产生增加导致生殖细胞损伤、血睾屏障破坏、线粒体功能障碍、凋亡和精子发生受损。这些效应与上述更广泛的抗雄激素和类固醇生成破坏一致，尽管邻苯二甲酸酯特异的氧化机制的特征不如受体介导和类固醇生成效应广泛。氧化应激还可以与更广泛的表观遗传和转录机制相互作用。在生殖细胞中，这些变化可能影响减数分裂、染色体稳定性、精子发生和卵母细胞能力。炎症信号传导和线粒体功能障碍可能进一步放大生殖毒性。应激反应途径（包括MAPK、Akt、NF-κB和AP-1）的激活可能促进细胞因子产生、促凋亡信号传导和性腺组织中的细胞稳态破坏。线粒体特别相关，因为类固醇生成、卵母细胞成熟、精子活力和生殖细胞存活依赖于足够的线粒体功能和氧化还原平衡。过量的ROS产生损害线粒体膜电位，扰乱ATP生成，促进线粒体依赖性凋亡，并加重DNA和染色质损伤。BPA介导的GPR30相关MAPK信号传导激活与精母细胞凋亡有关，表明破坏的非基因组信号传导可能与氧化和线粒体损伤汇聚以促进生殖细胞丢失。总体而言，现有证据支持氧化应激和相关DNA损伤是双酚类和邻苯二甲酸酯相关生殖毒性的生物学合理贡献者，特别是在实验生殖细胞和雄性生殖细胞模型中。然而，化合物特异性证据的程度在BPA、邻苯二甲酸酯、性别、组织和终点之间存在差异。炎症和线粒体功能障碍的确切作用在当前文献中也较不清楚，需要进一步机制研究。

5.5 表观遗传与代际效应

EDCs日益被认为是表观遗传改变潜在的诱导物，这提供了一个生物学上合理的机制，通过该机制生殖效应可以跨代持续。当暴露发生在妊娠期时，孕妇（F0）、发育中的胎儿（F1）和可能后来产生F2代的胎儿生殖细胞同时暴露。在这些直接暴露的世代中观察到的效应被认为是多代的，而在F3代中发生的效应代表真正的跨代遗传，因为这是第一个未直接暴露于原始化学物的世代。越来越多的实验证据表明，几种EDCs诱导生殖终点的多代或跨代变化，包括青春期时间、生育力、繁殖力、生殖行为和亲代行为。这些效应可能通过DNA甲基化、组蛋白修饰以及长链非编码RNA和微RNA的表达或活性的持续改变来介导，尽管其潜在机制尚未完全表征。更具体的表观遗传改变已报道与双酚类和邻苯二甲酸酯暴露相关。这些包括DNA甲基化模式的改变、DNA甲基转移酶表达的改变、全局甲基化变化以及非编码RNA（包括微RNA和长链非编码RNA）的失调。BPA暴露与胎盘微RNA表达改变、斑马鱼生殖模型中全局DNA甲基化降低以及精母细胞中甲基化相关变化有关。邻苯二甲酸酯暴露同样与脐带血差异DNA甲基化、印记基因、保守的非基因元件以及影响雄性生殖发育的可遗传甲基化变化有关。这些发现支持表观遗传重塑作为短暂发育暴露可能产生持久生殖效应的分子机制。人类证据仍然有限、异质且有时不一致，主要是因为跨代效应需要跨多代的长期随访，并且难以与共享的环境、行为和社会经济影响区分开来。实验证据表明，发育期暴露于双酚类和邻苯二甲酸酯诱导持久的表观遗传改变，影响生命后期的生殖发育、类固醇生成、配子发生和生育力。因此，表观遗传重编程及其对代际和跨代生殖功能障碍的潜在贡献仍然是当前EDC研究的重要优先事项。由于生殖毒性在雌性和雄性中表现不同，术语“性别特异性生殖结局”在此用于指代雌性和雄性特异性生殖不良结局及其与类固醇受体信号传导、类固醇生成、氧化损伤、凋亡和表观遗传调节的机制联系。

1. 6.
   雌性生殖结局
   6.1 实验证据
   暴露于邻苯二甲酸酯与雌性生殖功能的多种不良效应相关，涉及卵巢结构、卵泡存活、类固醇生成和生殖衰老。雌性啮齿类动物的实验研究报道了卵巢重量和雌二醇浓度降低、卵泡闭锁增加以及卵巢储备耗竭。这些结局与上述氧化、炎症、凋亡和类固醇生成机制一致。体外证据进一步表明，邻苯二甲酸酯代谢物（特别是MEHP）可能通过多种细胞应激途径损害颗粒细胞活力、类固醇生成活性和卵泡生长。发育期暴露可能产生持久的生殖异常，因为实验性邻苯二甲酸酯暴露与雌性后代卵巢发育异常、子宫增大和生育力降低有关。氧化应激也通过损害颗粒细胞功能、卵泡存活、卵母细胞能力和卵巢类固醇生成而促进雌性生殖毒性。在卵巢组织中，过量的ROS产生促进脂质、蛋白质和DNA损伤，激活凋亡途径，并扰乱卵泡成熟所需的氧化还原敏感信号传导。这些机制为双酚类或邻苯二甲酸酯相关的分子损伤与卵泡闭锁、雌二醇产生改变、卵母细胞质量受损和卵巢储备减少等结局之间提供了合理的联系。双酚类暴露同样可能通过雌激素受体介导、表观遗传和细胞机制损害雌性生殖功能。成年BPA暴露实验上与卵巢功能异常和卵母细胞发育受损相关。BPA还可以通过改变的芳香酶调节、微RNA表达和表观遗传重塑破坏卵母细胞能力和卵巢功能。然而，人类发现仍然异质，因果解释受限于暴露评估、年龄、生殖状态和研究设计的差异。

6.2 人类流行病学和临床证据

人类流行病学研究为这些实验观察提供了部分支持，将尿液邻苯二甲酸酯代谢物与改变的雌二醇和促性腺激素浓度、卵巢储备减少、不孕和生殖时间变化联系起来。与FSH和抗 Müllerian 激素（AMH）的关联可能是非线性的，并且似乎因年龄而异。例如，邻苯二甲酸酯暴露与35岁以下女性的窦卵泡计数降低相关，而在 older 女性中报告了不同或相反的 pattern。发育期暴露也影响青春期时间， prolonged 暴露与女性青春期提前有关。然而，人类发现仍然异质，因果解释受限于暴露评估、年龄、生殖状态、生物基质、采样时间和研究设计的差异。因此，实验发现支持生物学合理性，而人类研究目前主要提供关联证据而非明确的因果证明。

1. 7.
   雄性生殖结局
   7.1 实验证据
   与邻苯二甲酸酯暴露相关的雄性生殖毒性特征为睾丸结构损伤、类固醇生成受损、精子发生破坏和精子质量恶化。动物研究表明，DEHP、DBP、BBP及其混合物可能产生睾丸重量剂量依赖性减少、生精上皮变性和血睾屏障破坏。后者与紧密连接和粘附蛋白（包括ZO-1、CX-43和N-钙粘蛋白）的表达降低有关。这些结构改变伴随着精子生成蛋白表达降低、精子浓度和活力下降以及形态异常增加。这些发现与上述抗雄激素和类固醇生成机制一致，特别是受损的雄激素受体信号传导、Leydig细胞功能障碍和睾酮合成减少。氧化应激通过损伤生殖细胞、破坏血睾屏障和激活细胞死亡途径进一步促进邻苯二甲酸酯相关的睾丸毒性。高度亲脂性的邻苯二甲酸酯如DnOP在精子中积累并抑制磷脂酶A2，该酶参与受精所需的顶体反应。表观遗传机制也可能起作用：DEHP已被证明改变DNA甲基转移酶表达并产生影响雄性生殖发育的可遗传甲基化变化。BPA可以通过雌激素、抗雄激素、氧化和表观遗传途径损害雄性生殖功能。实验证据将BPA暴露与精子发生受损、精子DNA损伤、减数分裂过程改变和精子生成基因调节破坏联系起来。

7.2 人类流行病学和临床证据

人类流行病学研究将邻苯二甲酸酯和双酚类暴露与精液质量下降、激素失衡和不孕联系起来，尽管结果仍然不一致。尿液邻苯二甲酸酯代谢物与睾酮浓度以及精子浓度、活力和形态呈负相关。在青春期早期或晚期暴露也可能影响成人精液质量，强调年龄和发育时间可能改变雄性生殖易感性。需要使用重复暴露测量和临床相关生育结局的前瞻性研究来阐明这些关系。总体而言，实验研究为睾丸、类固醇生成、精子发生、氧化和表观遗传破坏提供了更强的机制证据，而人类研究主要支持与精液质量、生殖激素和不孕相关终点的关联。这些人类发现应谨慎解释，因为存在暴露错分、精液参数个体内变异性、残余混杂以及可用数据主要基于观察性设计。

1. 8.
   联合暴露与化学混合物效应
   人类同时暴露于多种邻苯二甲酸酯、双酚类和其他EDCs，使得单一化合物评估不能完整代表现实暴露。同一类别内的化学物可通过重叠途径发挥作用，包括雌激素和雄激素受体干扰、类固醇生成抑制、氧化应激、炎症激活、凋亡和表观遗传失调。然而，混合物效应证据强度因终点和研究类型而异。实验数据（特别是男性生殖毒性）为类固醇生成、睾丸发育、精子发生、氧化损伤和表观遗传调节的联合效应提供了支持。相比之下，人类和雌性特异性的混合物证据仍然更有限和异质，因为大多数可用研究依赖于基于生物监测的共暴露模式、单时间点测量和可变生殖终点。重要的是，混合物研究应区分共享共同不良结局途径的化学物与更广泛的暴露组水平分析，因为解释和监管影响差异很大。对于雌性生殖系统，混合物相关效应在生物学上是合理的，因为双酚类和邻苯二甲酸酯汇聚于雌激素受体信号传导、卵巢类固醇生成、颗粒细胞功能、卵泡存活、卵母细胞能力、氧化应激和表观遗传调节。流行病学和生物监测研究也表明联合暴露谱与生殖激素、卵巢储备标志物、青春期时间、不孕相关终点和妊娠相关结局之间存在关联。然而，雌性生殖结局的混合物特异性证据不如男性生殖毒性的实验证据一致，因果解释受限于暴露错分、相关暴露、残余混杂和异质结局定义。实验研究表明，DEHP、DBP、BBP和其他邻苯二甲酸酯的混合物产生剂量依赖性的睾丸损伤、血睾屏障损害、睾酮合成减少和精子质量恶化。由于几种邻苯二甲酸酯具有抗雄激素特性，它们的联合效应可能累积，即使个体暴露水平相对较低。同样，同时暴露于双酚类和邻苯二甲酸酯可能破坏雌激素和雄激素信号传导，潜在地放大HPG轴上的激素失衡。混合物暴露也可能影响表观遗传调节。慢性暴露于EDC混合物与微RNA表达改变和参与睾丸细胞死亡和精子发生失败的基因转录后失调有关。实验暴露于DEHP联合其他内分泌活性物质也产生了参与生殖和发育途径的基因差异甲基化。这些发现表明混合物毒性可能扩展到受体水平相互作用之外，包括持久的分子重编程。混合物的流行病学评估仍然具有挑战性，因为邻苯二甲酸酯和双酚类生物标志物经常相关，暴露水平随时间变化，并且传统回归模型可能无法充分捕捉非线性或交互效应。累积风险方法（包括危害指数方法和现代混合物分析技术）因此可能比独立评估每种化学物更合适。然而，联合暴露的解释受限于异质混合物组成、短寿命生物标志物、单样本暴露评估和不足的纵向证据。未来的研究应纳入重复生物监测、性别和年龄分层分析以及专门设计用于评估复杂化学混合物的统计方法。
2. 9.
   现有证据的批判性评价
   现有证据支持双酚类和邻苯二甲酸酯暴露相关生殖毒性的生物学合理性，但其强度在实验、机制和流行病学研究之间存在显著差异。文献的一个主要优势是来自体外、体内、计算机模拟、动物、细胞和人类生物监测研究的发现汇聚。然而，支持证据在机制、化合物、生物模型、暴露窗口和生殖终点方面有所不同。基于这种结构化证据映射，最强的支持来自受体介导信号传导、邻苯二甲酸酯相关类固醇生成破坏、氧化损伤、凋亡和表观遗传重塑的实验和机制证据。雌性和雄性特异性生殖不良结局在生物学上是合理的，并部分得到人类生物监测和流行病学研究的支持，但发现的一致性因化合物、性别、暴露途径、暴露时间、生物基质、终点和研究设计而异。直接的下丘脑和垂体效应、替代双酚类、人类混合物效应、浓度-结局阈值和人类真正的跨代遗传仍然相对较不确立。部分一致的证据见于雌性和雄性特异性生殖不良结局。实验研究为卵巢发育异常、卵母细胞能力受损、Leydig细胞功能障碍、精子发生受损、精子DNA损伤和精液相关终点改变提供了更强支持。人类生物监测和流行病学研究支持与生殖激素、卵巢储备标志物、精液质量、青春期时间、不孕相关终点和妊娠结局的可能关联，但这些关联更具异质性，并受暴露时间、生物基质、年龄、生殖状态和研究设计的影响。不一致或证据不足在直接下丘脑和垂体效应、浓度-结局相关性、人类混合物效应、替代双酚类以及人类群体中的跨代效应方面尤其重要。对于这些领域，现有文献包括阳性、无效、非线性和有时冲突的发现。这些差异可能由双酚类和邻苯二甲酸酯的短生物半衰期、依赖单一尿液测量、暴露评估时间差异、异质生殖终点、残余混杂和有限纵向数据来解释。因此，当前证据支持生物学合理性和关注，但尚未允许稳健的因果推断或临床适用的暴露阈值。当在多个生物学水平观察到类似效应时，证据特别有说服力。例如，邻苯二甲酸酯诱导的抗雄激素活性已通过雄激素受体抑制、Leydig细胞功能受损、类固醇生成调节因子表达降低和睾酮产生减少得到证明。同样，BPA已被证明干扰经典和膜相关雌激素途径、增加ROS、改变DNA完整性并破坏生殖组织中的表观遗传调节。这种汇聚加强了报告的生殖结局的生物学合理性。然而，几个限制阻碍了因果解释。大部分人类证据来自横断面或病例对照研究，这些研究易受反向因果、残余混杂以及暴露与生殖功能障碍之间时间关系不确定性的影响。例如，BPA暴露与男性生育力之间的因果关系仍然难以确定，因为精液参数显示出显著的个体内和个体间变异性，并且通常与暴露生物标志物同时评估。暴露评估是另一个主要的不确定性来源。双酚类和邻苯二甲酸酯通常具有短的生物半衰期，单次尿液样本中测量的浓度只能反映近期暴露而非通常或长期暴露。个体内变异性、尿液稀释差异、样本收集时间、分析方法和塑料实验室材料潜在污染导致暴露错分。使用重复生物采样和标准化分析程序的研究比依赖孤立测量的研究更具信息性。浓度-结局关系的解释也受限于报告生物标志物浓度、生物基质、采样时间、统计调整、生殖终点和效应估计的异质性。尽管几项流行病学研究报道了尿液双酚类或邻苯二甲酸酯代谢物浓度与生殖激素、卵巢储备标志物、精液质量参数、青春期时间、不孕相关终点或妊娠结局之间的关联，但报告的效应大小、相关系数和剂量-反应模式在研究中无法直接比较。因此，现有证据目前不支持稳健的浓度阈值或临床适用的预测性临界值。未来的研究应报告标准化生物标志物浓度，使用重复采样，评估非单调剂量-反应关系，并为生殖结局提供可比较的效应估计。实验研究也有重要局限性。动物和体外模型允许详细研究受体信号传导、组织形态学、基因表达和细胞损伤，但给予的剂量可能超过典型环境暴露水平。物种、代谢、发育时间、给药途径和生殖生理学的差异进一步使转化到人类复杂化。一些实验结局（包括结构性睾丸损伤、卵泡闭锁和类固醇生成酶的显著变化）可能不直接对应于现实暴露条件下观察到的效应大小或模式。结局异质性是另一个问题。女性研究评估不同的终点，包括雌二醇浓度、窦卵泡计数、AMH、卵泡闭锁、卵母细胞质量、青春期时间、不孕和妊娠结局。男性研究同样在评估睾酮、精液浓度、活力、形态、精子DNA完整性、睾丸组织学和不育方面存在差异。年龄、生殖状态、暴露窗口、实验室方法和统计调整的差异降低了研究间的可比性，并可能部分解释不一致的发现。几个明显的矛盾可以通过暴露窗口、生物基质、生物标志物收集时间、性别、年龄、生殖状态和终点定义的差异来解释。发育期暴露可能产生与成人暴露不同的效应，而单一尿液测量不能准确代表生物学相关暴露期。同样，与卵巢储备标志物、促性腺激素、睾酮、精液参数或青春期时间的关联可能因年龄和基线生殖状态而不同。这些因素解释了为什么一些研究报告不良关联，而另一些报告弱、无效、非线性甚至相反的发现。激素结局的解释特别复杂，因为EDCs产生非线性和性别特异性效应。与FSH、AMH、睾酮或雌二醇的关联可能因年龄、发育阶段、剂量和生物学性别而异。在年轻女性中观察到的发现可能无法在老年人群中复制，而在产前发育、青春期或成人期暴露可能导致不同的生殖表型。因此，不考虑年龄和暴露时间的汇总解释可能掩盖具有生物学意义的差异。混合物暴露进一步限制了传统单一化学物研究的相关性。人类同时暴露于多种双酚类、邻苯二甲酸酯和其他内分泌活性物质，其中许多影响重叠途径。相关暴露、共享代谢物和潜在的相加、协同或拮抗效应难以使用标准回归模型分离。尽管实验混合物研究支持累积的抗雄激素、氧化、炎症和表观遗传效应，但人类证据仍然相对有限且在方法学上异质。最后，表观遗传和跨代发现应谨慎解释。DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA表达的改变为持久生殖效应提供了合理的机制，特别是在实验和发育模型中。总体而言，当前证据支持对双酚类和邻苯二甲酸酯生殖效应的关注，特别是在敏感发育期和重复或联合暴露下。然而，更强的因果推断将需要具有重复生物监测、标准化生殖终点、发育时间详细评估、改善混杂控制以及能够评估复杂化学混合物的分析方法的前瞻性人类研究。实验和流行病学研究之间也需要更大的协调，以阐明哪些分子和细胞效应对人类生育力和生殖健康最相关。
3. 10.
   公共卫生、监管与暴露减少策略
   由于双酚类和邻苯二甲酸酯广泛存在于食品接触材料、塑料、化妆品、家用产品、医疗器械和职业环境中，完全避免是不现实的。然而，谨慎的暴露减少措施是合理的，特别是对于孕妇、婴儿、儿童、接受生育治疗的个体和计划妊娠的夫妇。对BPA和选定邻苯二甲酸酯的监管限制减少了某些暴露来源，但用结构相关化合物替代可能引入生殖安全性未充分表征的替代品。因此，基于类别的监管、改进的市场前测试和透明标签可能比顺序限制单个化合物更有效。实际措施包括避免加热或长时间在塑料容器中储存食物、减少使用过度包装的食品、尽可能选择无邻苯二甲酸酯的个人护理产品、改善室内通风和灰尘控制以及应用适当的职业防护。在医疗环境中，对于脆弱患者在临床可行时可以考虑使用无邻苯二甲酸酯设备的更安全替代品。公共卫生策略还应考虑关键发育窗口、低剂量和非单调效应、性别特异性易感性以及多种内分泌活性物质联合暴露。总体而言，需要监管机构、制造商、医疗保健专业人员、雇主和消费者协调行动，以减少可预防的暴露，同时进一步研究确定这些干预是否改善生殖结局。
4. 11.
   局限性
   在解释本综述综合的证据时应考虑几个局限性。尽管采用了结构化检索策略，但本手稿设计为叙述性综述而非系统综述；因此，未执行PRISMA报告、方案注册、正式偏倚风险评估和定量综合。此外，纳入的文献在暴露指标、生物基质、发育窗口、生殖终点和研究设计方面高度异质。证据解释还受限于双酚类和邻苯二甲酸酯的短生物半衰期、频繁依赖单一尿液测量、观察性研究中的残余混杂、替代化合物和混合物效应的人类证据有限，以及从实验模型到现实人类暴露的转化不确定性。未来的研究可能受益于整合多组学和计算方法，以改善双酚类和邻苯二甲酸酯相关生殖毒性的机制解释。转录组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学和暴露组学可能有助于识别将暴露生物标志物与氧化应激、线粒体功能障碍、炎症激活、类固醇生成破坏、配子发生缺陷和生殖结局联系起来的分子特征。同时，不良结局途径框架、机器学习模型和基于神经网络的方法可能有助于优先测试化学物的生殖毒性，并在实验数据有限时预测途径水平效应。然而，这些方法应被视为对实验和流行病学研究的补充，因为其预测价值取决于数据质量、生物学可解释性、外部验证以及与临床相关生殖终点的整合。此外，报告生物标志物浓度、生物基质、采样策略和效应估计的异质性阻碍了跨研究浓度-结局相关性的可靠比较。
5. 12.
   结论
   双酚类和邻苯二甲酸酯是广泛存在的EDCs，通过受体介导、类固醇生成、氧化、炎症、线粒体和表观遗传途径干扰生殖功能。这些机制为报告的与卵巢功能受损、卵母细胞发育异常、精液质量下降、精子发生缺陷、激素失衡、不孕和不良发育结局的关联提供了生物学合理性。然而，证据强度因结局、化学物、发育窗口和研究设计而异。人类数据受限于暴露错分、观察性设计、残余混杂以及混合物和替代化合物评估不足。未来的研究应优先考虑具有重复生物监测、标准化生殖终点、年龄和性别特异性分析以及先进混合物建模的前瞻性研究。在更强的因果证据可用之前，谨慎减少可避免暴露的方法似乎是适当的，特别是在敏感的生殖和发育窗口期。