综述：研发中的抗发作药物：新型机制、精准治疗与走向疾病修饰的目标

《Current Issues in Molecular Biology》：Antiseizure Medications in Development: Novel Mechanisms, Precision Therapy, and the Move Towards Disease Modification

　　

背景：尽管已有超过30种获批的抗发作药物，但约三分之一的癫痫患者仍存在耐药性，且发育性和癫痫性脑病是癫痫治疗学中尚未满足的最大需求之一。过去十年中，在癫痫遗传学、新疾病模型、药物筛选进步以及创新治疗模式的驱动下，ASMs的发现发生了实质性的重新定向。目的：本研究旨在回顾具有新型或差异化作用机制的临床阶段ASMs研发管线，按分子靶点进行组织，同时将近期监管方面的成功及具有指导意义的失败案例置于向基于机制、精准及潜在疾病修饰疗法更广泛转变的背景中。发现：一项2024年的管线分析确定了200多种处于临床前或临床开发阶段的癫痫疗法；在本次文献检索的截止日期（2026年6月30日）前，超过40种化合物已进入II期或III期，其中大多数针对DEEs。功能状态选择性钠通道调节已成为一项主要的概念进展，并得到了汇聚的机制证据和早期临床证据的支持，以relutrigine（PRAX-562）和vormatrigine（PRAX-628）为例，前者是一种优先抑制持续性电流的抑制剂，目前针对SCN2A/SCN8A-DEEs的监管决定尚在待定中，后者在开放标签试验中显示出巨大疗效，但在对照（盲法）试验中未能重现。研究人员在此总结的几项疗效数据来源于大会报告、中期分析或开放标签扩展研究，尚待经过完整的同行评审发表。并行的进展包括选择性Kv7通道开启剂azetukalner；双机制基准药物cenobamate；胆固醇-24-羟化酶抑制（soticlestat）；选择性5-羟色胺受体激动（bexicaserin）；谷氨酸能精准药物；亚型选择性GABAA受体调节剂（darigabat, ganaxolone）；以及基因靶向疗法（zorevunersen, elsunersen）。在结节性硬化复合体中进行症状前干预，为在基因明确的人群中延缓和降低癫痫发病率提供了早期的单试验临床概念验证；但这不应等同于已确立的疾病预防。结论：当前研发管线反映了从广谱对症药物向机制主导、基因型匹配及潜在疾病修饰治疗的持续转变。这种转变因早期信号与随机试验证实之间持续存在的转化鸿沟，以及大量支持性证据的初步状态而有所缓和。

引言与概念框架
癫痫影响着全球约5000万人，尽管过去三十年间治疗手段增加了一倍以上，但仍有30-40%的患者在适当的药物治疗后仍无法实现无发作。一旦产生耐药性，难以通过增加广谱抗发作药物（ASMs）来克服，且目前获批的ASMs主要依赖于钠通道阻滞、增强GABA能、钙通道调节和突触囊泡蛋白结合等有限的机制。过去十年中，cenobamate和fenfluramine的成功证明了超越常规机制的新药具有显著优势，这促使研发重心转向了真正的新型靶点、基于综合征和基因型的精准治疗，乃至旨在阻止或改变癫痫发生的疾病修饰疗法。当代研发管线反映了三种汇聚的治疗范式：机制差异化的小分子、针对遗传定义癫痫的精准疗法、以及从症状性发作抑制向能够改变癫痫发生或疾病自然史的干预措施的转变。需要注意的是，许多研发中的药物具有浓度依赖的次要药理作用，其功能选择性并不等同于绝对的分子特异性。

方法学与证据来源框架
这是一项叙述性综述，涵盖了截至2026年6月30日的文献、临床试验注册库及监管记录。研究人员优先纳入了具有新型或差异化机制的临床阶段疗法，特别是II/III期项目。由于大量管线数据未发表于同行评审文献，研究人员为每条实质性声明分配了七类证据来源，涵盖了同行评审的随机对照试验、开放标签研究、临床前研究、会议摘要、中期分析、试验注册记录和监管记录。

当代ASM研发管线全景
当代癫痫疗法管线包含200多项研发计划。靶点虽然在神经递质系统和离子通道上仍有锚点，但已显著拓宽，涵盖了5-羟色胺、大麻素受体以及mTOR通路和泛素蛋白连接酶UBE3A等。治疗模式日益多样化，小分子占四分之三，反义寡核苷酸（ASOs）、RNA疗法、基因疗法等占四分之一。此外，研发重心已明显转向发育性和癫痫性脑病，这类由罕见单基因突变引起的难治性癫痫具有极高未满足需求，且基因匹配的精准方法在此领域更具可操作性。

电压门控钠通道：功能状态选择性与持续电流
钠通道调节领域最新的概念进展在于功能状态的选择性。与广泛阻滞瞬时钠通道的经典药物不同，新型药物优先选择性结合病理状态下产生持续电流（I_NaP）的兴奋过度的通道构象，从而扩大治疗窗口并提高耐受性。Relutrigine（PRAX-562）是一种优先抑制I_NaP的口服小分子，在SCN2A和SCN8A相关DEEs的II期EMBOLD研究中，中期分析显示出压倒性疗效，已提交新药申请并获优先评审。然而，同类的Vormatrigine（PRAX-628）在开放标签II期RADIANT研究中显示出56.3%的发作频率降低，但在随后的盲法对照试验POWER1中却未达到主要终点，这凸显了转化鸿沟。其他策略还包括针对SCN8A-DEE的选择性NaV1.6抑制剂NBI-921352，以及通过ASO降低SCN2A表达的Elsunersen（PRAX-222）。

钾通道：KV7开启剂及相关调节剂
开启神经元KV7（KCNQ）钾通道能够稳定静息膜电位并减少重复放电。Azetukalner（XEN1101）是一种偏好KV7.2/7.3的第二代开启剂。在IIb期X-TOLE研究中，它显著降低了局灶性发作频率，且在III期试验中达到了主要终点。尽管其选择性是相对的，且可能产生全身性系统效应，但它仍是极具前景的钾通道调节剂。

GABA_A受体调节：亚型选择性及神经甾体
新型“GABAkines”被设计为保留抗发作 efficacy 同时避免经典苯二氮?类药物的镇静和耐受副作用。Darigabat（CVL-865）作为α2/3/5亚型选择性的正向变构调节剂已进入II期试验。神经活性类固醇如Ganaxolone，靶向突触外受体，已获批用于CDKL5缺乏症，并正在难治性癫痫持续状态中进行评估。

谷氨酸受体调节
针对谷氨酸受体的调节包括针对GluN2B亚型的负向变构调节剂Radiprodil，主要用于治疗GRIN基因变异导致的遗传性脑病。此外还有靶向mGlu5的拮抗剂和mGlu2的正向变构调节剂，展现了针对特定受体亚型的精准干预潜力。

5-羟色胺能机制
鉴于fenfluramine在Dravet综合征中的疗效，5-HT受体药物成为开发热点。Bexicaserin（LP352）作为一种高亲和力的5-HT2C激动剂，在针对DEEs的Ib/2a期试验中显著降低了运动性发作，且规避了对5-HT2B的心脏毒性，目前已在III期开发阶段。

新型正交小分子机制
Soticlestat（TAK-935）通过抑制脑特异性的胆固醇-24-羟化酶降低NMDA受体介导的过度兴奋，尽管III期试验未达主要终点，但其机制仍具研究价值。Cenobamate通过结合持久钠电流抑制和GABA_A受体调节的多模态机制，成为证实多靶点优势的重要参考。其他新型机制涵盖了抑制神经炎症、调节氧化应激和糖酵解等广泛领域。

基因靶向及分子疗法
基因疗法是针对单基因癫痫最具变革性的前沿。Zorevunersen（STK-001）通过靶向增加SCN1A转录来恢复Dravet综合征中NaV1.1的表达量，其中期研究显示出了发作频率的持久降低及认知改善的可能，目前正在开展假手术对照的III期试验。此外，通过AAV载体上调基因表达的ETX-101和抑制UBE3A反义转录的ION-582等，均标志着向干预遗传病因转变。

从发作抑制到疾病预防与修饰
领域的终极目标是预防或改变癫痫发生过程本身。在结节性硬化复合体中，EPISTOP试验在临床前电生理变化期即启动干预，证明了延长首次发作时间和降低癫痫发生率的可能，这是疾病修饰的首个临床概念验证。然而，真正的疾病修饰要求有证据表明在停药后自然史被更改，目前管线中尚无药物达到此标准。

转化鸿沟：开放标签的承诺与随机现实的差距
Relutrigine与Vormatrigine截然不同的命运模式在领域内反复出现。开放标签研究中动辄75-90%的发作减少率，往往因背景效应、回归平均值及样本留存偏差而存在夸大。当进入盲法、随机、对照试验时，由于安慰剂效应的不稳定、患者群体的显著异质性及剂量的不当选择，早期信号往往无法重现。这对于新型机制药物的评估提出了警示，必须依赖设计严谨的对照试验。

对当代抗发作药物研发的批判性评估
现阶段研发方法仍需改进。开放标签放大效应需要被警惕，需将其与对照数据明确区分。以基因型作为机制前提存在风险，同一基因的不同功能变异需要相反的药物作用。临床试验终点不仅限于运动性发作频率，亦需结合神经发育和功能评估。小样本和多重性分析容易导致结果不稳定和误读。剂量选择和靶点结合度不足是后期失败最常见的原因，需要引入脑电生物标志物予以确证。同时，阴性试验结果的透明发表对于整个领域总结经验至关重要。

讨论与未来方向
当前管线反映了癫痫治疗从经验性症状控制向基于机制和基因型的精准治疗和潜在疾病修饰疗法的转变。这些新型药物旨在补充和完善现有治疗体系。临床研发需整合适应性试验设计、数字生物标志物和长期的对照随访。未来的综合管理将依赖于机制导向的药物、外科手术和神经调控技术的有机结合。