使用分形物理信息神经网络预测化疗对癌性肿瘤状态的影响

《Applied Sciences》：Predicting the Effect of Chemotherapy on the State of a Cancerous Tumor Using Fractal-Physical-Information Neural Networks

　　

摘要翻译：理解化疗下的肿瘤动力学对于改善癌症进展预测和评估治疗效果具有重要意义。本文提出了一种基于分形物理信息神经网络（fPINN）的数值建模方法，旨在求解描述癌症治疗过程中细胞群体相互作用的非线性分数阶微分方程组。该数学模型使用Caputo意义下的Atangana–Baleanu分数阶算子构建，能够同时捕捉生物系统的分形结构和遗传特性。所提出的架构由四个独立的神经网络组成，分别模拟干细胞、效应细胞、肿瘤细胞和化疗药物的浓度。模型训练采用混合损失函数，该函数结合了控制方程残差、初始条件以及由Atangana–Toufik数值方法生成的参考数据。实验结果表明，该模型具有较高的精度，尤其是对于具有复杂非线性动态的分量。这些发现表明，所提出的fPINN框架是预测肿瘤演变和分析化疗影响的有力工具。

论文解读文章

癌症化疗效果的精准预测是现代计算肿瘤学最具挑战性的任务之一。肿瘤对治疗的反应受其生物学特性、生长速率、细胞间相互作用、药物药效动力学以及患者个体差异等多因素共同影响，因此传统整数阶微分方程模型难以全面刻画其中的记忆效应、非局部性和组织结构的分形特征。近年来，分数阶微分方程因其能够描述生物系统中的遗传效应和长期时间依赖性而受到广泛关注，但相应数值求解方法的复杂性限制了其应用。与此同时，物理信息神经网络（PINN）通过将物理定律直接嵌入模型训练过程，为解决稀疏数据下的微分方程近似提供了新途径。然而，标准PINN无法直接处理分数阶算子，因为自动微分不适用于分数阶导数。为此，研究人员在《Applied Sciences》发表论文，提出了一种分形物理信息神经网络（fPINN）方法，用于预测化疗过程中肿瘤状态的动态演变。

研究人员基于非线性分数阶微分方程组，采用Caputo意义下的Atangana–Baleanu（ABC）分数阶算子建模干细胞、效应细胞、肿瘤细胞和化疗药物浓度之间的相互作用。该算子具有非奇异的Mittag-Leffler型核，能够更真实地反映生物系统中长期记忆和非局部时间依赖。为解决标准PINN的局限，研究设计了由四个独立神经网络组成的多网络架构，每个网络分别逼近一个状态变量，并构建了包含控制方程残差、初始条件和参考数值数据的混合损失函数。参考数据由Atangana–Toufik数值方法生成，而非实验数据。通过在Google Colaboratory环境中的TPU v2-8上训练模型，研究人员评估了不同优化器、学习率、分数阶参数以及噪声干扰下的模型性能，并考察了模型的外推预测能力。

主要关键技术方法包括：第一，采用Atangana–Baleanu算子在Caputo意义下（ABC）构建分数阶数学模型，利用其非奇异Mittag-Leffler核捕捉记忆效应；第二，采用多网络fPINN架构，即四个独立的前馈神经网络分别建模S、E、T、M四个变量，以避免不同尺度梯度相互干扰；第三，混合损失函数设计，将分数阶微分方程残差、初始条件损失和Atangana–Toufik参考数据损失加权组合，其中物理残差项作为正则化器增强鲁棒性；第四，数值参考解由Atangana–Toufik方法生成，并用于损失函数中的Ldata项；第五，训练使用Adam或RMSprop优化器，并采用Glorot初始化和tanh激活函数确保高阶可微性。

研究结果部分如下：

基线模型精度分析：在无噪声参考数据下，经过500轮训练，模型对效应细胞（E）的相对L2误差为6.21%，干细胞（S）为10.51%，肿瘤细胞（T）为20.44%，化疗药物（M）为31.28%。结果表明，对具有最复杂非单调动态的E变量预测精度最高，而对动态最陡峭的M变量误差最大。

超参数研究：比较了Adam、SGD、RMSprop三种优化器以及0.001和0.01两种学习率，共12种配置。Adam在分数阶参数0.98和学习率0.001时取得最佳总损失16.06；RMSprop在S变量上获得最低误差9.77%；SGD完全不适合该任务，总损失高出一个数量级且多个变量误差达100%。学习率选择至关重要，低学习率配合自适应优化器效果最佳。分数阶参数0.95和0.98之间的收敛行为无明显差异，表明架构对分数阶小变化具有鲁棒性。

噪声鲁棒性研究：在训练数据中加入30%或50%的高斯噪声后，模型平均相对误差仅从17.36%（50%干净数据）略微变化至18.03%（30%噪声）和17.15%（50%噪声）。这表明损失函数中的物理约束项LfPDE作为强正则化器，能有效抑制噪声扰动，迫使解保持在物理可行的流形上。误差重分布显示，噪声下最易预测的S和E误差略增，而最难预测的T和M误差反而下降，整体稳定性增强。

外推能力评估：将模拟时间域分为训练区间（0-15天）和预测区间（15-30天）。对动态趋于准稳态的效应细胞E，外推相对误差仅为0.66%；化疗药物M为26.59%。但对具有强非线性动态的干细胞S和肿瘤细胞T，外推误差分别高达104.76%和173.15%。说明模型在训练区间内具有高精度，但对复杂非线性变量的长期外推仍具挑战，需要更多临床数据或物理约束进行校准。

讨论部分总结了物理信息损失函数对稳定训练和鲁棒性的关键作用，认为多网络架构减少了梯度干扰，ABC算子的非奇异核使得模型能合理描述生物记忆效应。外推实验表明，仅靠数据驱动不足以实现可靠的长期预测，而fPINN允许在预测区间内添加配置点以强制满足生物定律，这是其显著优势。未来工作将利用实验和临床数据验证模型，并探索自适应配置点选择策略，以及扩展到时空肿瘤生长模型。

研究结论部分翻译如下：本文开发并验证了一种新的分形物理信息神经网络方法（fPINN），用于建模、预测和分析由含Atangana–Baleanu算子的非线性分数阶微分方程组控制的肿瘤动力学。与现有方法不同，该模型结合了Atangana–Baleanu算子、由四个独立神经子网组成的多网络架构以及混合物理信息损失函数（包含控制分数阶微分方程残差、初始条件和参考数值数据）。非奇异Mittag-Leffler核的使用使得当前系统状态不仅依赖局部动力学，还依赖先前状态的累积影响，从而能够考虑肿瘤细胞、免疫系统和化疗药物相互作用中的长期记忆效应和非局部时间依赖。基于所得结果，得出以下结论：提出了一种用于肿瘤动力学建模的分形物理信息神经网络方法，将Caputo意义下的Atangana–Baleanu算子、多网络架构和混合损失函数集成在统一训练框架中；结合物理信息损失分量LfPDE与数据匹配分量Ldata可提供稳定训练，提高非线性动力学逼近精度，平均相对预测误差在6.21%至31.28%之间；实验证实该架构对训练数据噪声具有高鲁棒性，即使噪声水平达50%，平均相对误差仍保持在17.15%左右，与无噪声训练时的17.36%几乎不变；模型外推能力强烈依赖于状态变量的动态行为，对趋于准稳态的效应细胞E相对误差仅0.66%，而对强非线性的S和T误差分别增至104.76%和173.15%，这表明该方法在插值和短期预测方面非常有效，但长期外推仍需进一步发展。本研究的实际意义在于将物理信息神经网络的应用扩展到具有遗传特性和非局部时间动态的生物过程，为开发高精度肿瘤进展预测、化疗效果评估和个性化医疗临床决策支持系统提供了方法论基础。