利用线性响应理论改进机器学习静电模型，用于酶的多尺度模拟

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Enhancing Machine-Learned Electrostatic Models with Linear Response Theory for Multiscale Simulations in Enzymes

　　

摘要

为加快计算成本较高的量子力学计算速度，将机器学习势能与分子力学相结合已成为一种颇具前景的方法。该方法可用于开展多尺度ML/MM-MD模拟，进而估算酶催化反应的自由能。然而，这类ML/MM框架在处理量子力学/分子力学的静电耦合时存在化学可解释性不足的问题，这限制了它们在未经训练的分子力学环境中的应用。因此，由于需要针对不同酶环境重新训练机器学习模型，这类方法在酶工程领域的实际应用受到了阻碍。在本研究中，我们以线性响应理论为指导，通过将基于分子力学原子静电场构建的递归嵌入原子神经网络（MIREANN）引入多尺度耦合机制，使得在气相环境中训练得到的机器学习模型能够自然地应用于量子力学/分子力学系统。通过在多种酶系统（如环氧化酶、水解酶）上开展纳秒级ML/MM-MD模拟，我们证明了该模型的优异性能与广泛适用性——它能够在接近分子力学计算的速度下实现与量子力学计算相当的高精度结果。由于MIREANN提供了一种基于物理原理的框架，用于描述分子力学环境产生的静电场与静电能量之间的关系，因此它无需重新训练机器学习模型，即可高精度地再现量子力学/分子力学-MD方法预测的自由能障碍，其误差低于0.5千卡/摩尔。预计该模型可被应用于更广泛的化学和生物系统，比如酶或药物的设计，从而推动相关研究的深入发展。