评估用于预测共轭突变酶催化过程中突变效应的机械嵌入式机器学习/混合模型方法

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Evaluating Mechanical-Embedding ML/MM for Predicting Mutation Effects in Chorismate Mutase Catalysis

　　

摘要

预测突变如何改变酶的催化作用仍是酶学和酶工程领域的核心挑战。虽然量子力学/分子力学（QM/MM）模拟原则上可以计算出与酶促反应相关的活化自由能，但其高昂的计算成本限制了对多种变体的系统研究。在此，我们评估了一种基于机械嵌入的机器学习势能/分子力学（ML/MM）方法，用于预测突变对色氨酸 mutase 催化作用的影响，这一模型体系在实验和计算研究方面都已有大量研究。在该框架中，量子区域的内能表面由一个通过机器学习主动学习的势能函数来表示，而QM/MM中的静电相互作用则通过根据量子区域的瞬时几何结构预测的部分电荷以经典方式处理。结合伞形采样技术，这种ML/MM方法能够高效地估算活化自由能，并与实验动力学结果进行直接比较。该方法在非极性和极性活性位点突变的情况下都与实验结果有较好的相关性，对于能量范围较窄（<1 kcal mol^–1）的非极性突变，其预测精度也相当高。然而，对于极性突变，该方法却大幅低估了活化自由能。这些结果体现了基于机械嵌入的ML/MM方法在预测突变对酶催化作用影响方面的潜力与局限性。