《Journal of Chemical Theory and Computation》：Accurate and Time-Efficient Condensed-Phase Free Energy Simulations with Reaction Specific Δ-Machine Learning Potentials in CHARMM
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将机器学习势应用于准确模拟酶促反应仍然具有挑战性。这主要是由于酶系统的高维性和结构异质性，以及需要将非平衡态和过渡态构象纳入训练数据的需求。通过直接学习或Δ-学习，将机器学习势整合到量子力学/分子力学框架中，并结合反应特异性的训练策略，可以帮助克服这些局限性。
将机器学习势应用于准确模拟酶促反应仍然具有挑战性。这主要是由于酶系统的高维性和结构异质性，以及需要将非平衡态和过渡态构象纳入训练数据的需求。通过直接学习或Δ-学习，将机器学习势整合到量子力学/分子力学框架中，并结合反应特异性的训练策略，可以帮助克服这些局限性。在这项工作中，研究人员提出了一种用于机器学习势/Δ-机器学习势辅助的量子力学/分子力学模拟的集成工作流程，该流程在预测酶反应热力学方面实现了从头算或密度泛函理论级别的准确性。该工作流程在化学模拟程序CHARMM中开发，并与mlp_qmmm Python包紧密集成，实现了训练数据生成、数据清理、机器学习势/Δ-机器学习势训练以及在量子力学/分子力学分子动力学模拟中部署训练模型的自动化。此外，在CHARMM中实现的低开销接口使得在模拟期间能够在中央处理器和图形处理器上进行高效的模型推理。该工作流程进一步引入了迭代模型优化策略，通过连续轮次的采样、高精度标记和重新训练，系统地提高了预测性能。该方法的有效性通过四种二氢叶酸还原酶变体催化的氢转移反应得到了验证。与传统的从头算/密度泛函理论-量子力学/分子力学模拟相比，Δ-机器学习势辅助的方法在预测反应自由能和自由能势垒方面保持亚千卡每摩尔精度的同时，实现了超过500倍的加速。迭代优化进一步改善了底层的能量和力预测，在仅增加少量额外计算成本的情况下，使得量子力学/分子力学模拟获得了更准确的热力学和结构性质。总体而言，这项工作建立了一个可扩展和可延伸的工作流程，用于反应特异性机器学习势/Δ-机器学习势模型的系统开发和迭代优化，从而实现对酶促反应的高精度和高计算效率模拟。
在分子模拟领域，采用量子力学方法研究酶促反应对于获得原子级别的微观见解至关重要。混合量子力学/分子力学方法将系统划分为直接参与化学反应的量子力学区域和由经典力场描述的周围分子力学区域，从而在保证计算精度的同时大幅降低了全量子力学处理酶系统的计算成本。当结合伞形采样、元动力学和弦方法等增强采样技术时，量子力学/分子力学模拟能够高效探索构象空间并准确计算反应自由能和势垒。然而，使用从头算和密度泛函理论方法描述量子力学区域对数百万个酶构象进行采样的高昂计算成本，阻碍了量子力学/分子力学方法的常规应用。尽管半经验量子力学方法如基于NDDO的AM1和PM3以及SCC-DFTB方法计算效率高，但它们在采样的结构系综和系综平均性质中引入了显著误差。近年来，基于机器学习势的方法成为在保持从头算量子力学/分子力学高精度的同时加速生物分子量子力学/分子力学模拟的有前途的策略。尽管如ANI、MACE和UMA等预训练神经网络势在模拟小有机分子方面表现出色，但由于原始数据集主要由近平衡态构象组成且缺乏反应特异性的过渡态和高能结构，直接将这些通用模型应用于酶促反应模拟仍具挑战性。为了解决计算速度、准确性和可用性之间的平衡问题，并为使用CHARMM进行真实凝聚相量子力学/分子力学模拟提供一个完全集成的端到端工作流程，研究人员开展了这项研究。该研究建立了一个可扩展和可延伸的工作流程，用于反应特异性机器学习势/Δ-机器学习势模型的系统开发和迭代优化，实现了高精度和高计算效率的酶促反应模拟。这项研究成果发表在《Journal of Chemical Theory and Computation》上。研究人员的主要关键技术方法包括：开发了专用的Python包mlp_qmmm用于反应特异性量子力学/分子力学机器学习势的训练与验证；在CHARMM的MNDO97模块中实现了LibTorch内存接口以消除数据传输瓶颈并支持中央处理器和图形处理器推理；基于Deep Potential Molecular Mechanics架构进行模型训练，并通过多尺度从头算量子力学/分子力学方法生成高阶密度泛函理论参考标签，最后采用伞形采样和加权直方图分析方法计算平均力势（PMF）。
在ML模型性能方面，研究人员通过基于AM1-SRP半经验量子力学/分子力学伞形采样模拟和PBE0/6-31+G(d)级别标记生成的数据集，在mlp_qmmm包内使用DPMM架构训练了第一代直接MLP和ΔMLP模型。通过在一个3,892个构象的独立测试集上进行评估，研究发现ΔMLP模型在能量、量子力学原子梯度和原子上的电场等目标变量的预测上表现出更低的均方根误差和最大绝对误差，因此被选用于后续的模拟分析。
在ΔMLP-QM/MM模拟时间比较方面，研究比较了在CHARMM中实现的两种接口的性能。基准测试表明，基于LibTorch的内存接口在单核CPU上进行模型推理时，其计算开销仅占总时间的5%以下；启用加速后，推理时间进一步降至，推理开销降低至5.9%以内，使得推理时间相对于底层计算可忽略不计。与PBE0/6-31+G(d)级别的从头算量子力学/分子力学模拟相比，该实现实现了约536倍的加速。
在ΔMLP QM/MM模拟的平均力势分布方面，第一代ΔMLP模型用于野生型ecDHFR的伞形采样模拟得出的自由能势垒和反应自由能与参考的从头算量子力学/分子力学结果偏差小于1.0 kcal/mol，且过渡态位置更接近物理预期的ζ ≈ 0.0 ?。该模型在D27A和I14G突变体及嗜热酶tmDHFR系统中也表现出良好的跨系统转移性，准确再现了由突变和序列变异引起的能量变化趋势，并更准确地描述了过渡态的几何结构（如供体-氢-受体角度）。
在第二代ΔMLP模型及其性能方面，由于第一代模型在全新采样的构象上对量子力学梯度的预测误差增加，研究人员通过将第一代模拟产生的新构象纳入训练集，训练了第二代ΔMLP模型。新的模型不仅降低了在能量梯度和电场等预测上的误差，而且在所有四种二氢叶酸还原酶变体的伞形采样模拟中预测出略高的势垒和更准确的热力学及结构性质，证明了迭代优化策略的有效性。
在讨论部分，研究人员分析了当前不同神经网络架构在机器学习量子力学/分子力学实现中的优缺点，指出基于不变性DP架构的Δ机器学习模型在反应模拟中具有出色的准确性-成本比率。通过消除依赖和采用LibTorch内存接口，研究大幅提升了每步模拟的效率，并将工作流程封装为结构化框架，提高了可及性和可重复性。研究还探讨了拟合神经网络架构对模型性能的影响，发现适度减小网络复杂度仍能维持可比的预测精度，为未来探索更高效的超参数优化提供了空间。
在结论部分，研究总结指出，该工作提供了一个覆盖训练数据生成、模型训练和生产级模拟的完整全栈实现。借助新的接口，在保持与PBE0级别的从头算模拟相当精度的同时，实现了超过500倍的速度提升。该框架为酶促反应的高精度机器学习量子力学/分子力学模拟提供了一个实用、可扩展且高效的平台。
