综述：高级别嗅觉神经母细胞瘤的全身治疗：从分子谱系到靶向与免疫策略

《Cancer Management and Research》：Systemic Therapy for High-Grade Olfactory Neuroblastoma: From Molecular Lineages to Targeted and Immune Strategies

　　

晚期嗅觉神经母细胞瘤（ONB）仍然是一个治疗挑战，因为全身治疗的证据很大程度上来源于小型回顾性队列研究以及从相关神经内分泌恶性肿瘤中推断。本叙述性综述综合了高级别、复发或转移性ONB的诊断病理学、多组学分类、当代指南导向的管理以及新兴的全身治疗方法。神经型和基底型分子程序提供了一个有用的生物学框架，但它们并非经过验证的治疗选择工具。Delta样配体3（DLL3）导向治疗和表观遗传-免疫联合治疗主要基于谱系或临床前证据，而生长抑素受体（SSTR）导向策略和免疫检查点阻断仅产生了有限的ONB特异性临床数据。所有疗法仍处于研究阶段。首项针对复发或转移性ONB的前瞻性免疫治疗试验未达到其客观缓解终点，尽管在一小部分患者中观察到延长的疾病稳定。因此，研究人员概述了一种实用方法，该方法在保留成熟的多学科治疗的同时，利用分子和免疫分析来明确诊断并指导临床试验转诊。常规生物标志物导向的全身治疗将需要使用标准化检测方法和预设的生物标志物进行前瞻性多中心验证。

高级别嗅觉神经母细胞瘤（ONB）是嗅神经上皮的一种罕见恶性肿瘤。由于其罕见性、生物学异质性以及漫长的复发模式，随机试验难以开展，大部分临床证据来自回顾性机构研究。对于局部广泛的疾病，基于铂类的诱导化疗可产生影像学缓解，但持久获益仍不确定。随着内镜颅底手术和适形放疗的进步，局部治疗选择得到扩展，但高级别或解剖学晚期ONB仍存在局部和远处复发风险。当出现远处转移时，预后较差且最佳全身治疗策略尚不明确。本综述将新兴的分子观察结果与当前临床实践相结合，将成熟的ONB特异性证据与具有生物学合理性但处于研究阶段的策略明确区分开来。本文为叙述性综述，研究人员优先考虑了前瞻性试验、多中心队列、转化多组学研究以及当代综述或指南。

病理和分子框架用于治疗分层
在ONB的鉴别诊断中，需要与多种低分化鼻腔鼻窦肿瘤区分。准确的分类需要结合形态学、免疫表型和分子学发现，而不是仅依赖单一诊断标志物。免疫组化中，突触素、嗜铬粒蛋白A和INSM1可证实神经内分泌分化，但并非ONB特异性。分子定义的恶性肿瘤也应考虑在内，例如IDH²_R172热点突变与鼻腔鼻窦未分化癌（SNUC）密切相关，在诊断不确定时，DNA甲基化分析可辅助分类。

在基因组学和转录组学方面，ONB揭示了相当大的异质性。大多数肿瘤具有低肿瘤突变负荷（TMB）。转录组学和表观基因组学研究描述了具有不同谱系和免疫特征的神经型和基底型分子程序。单细胞分析将此二元模型扩展为神经型、基底型和间充质型恶性状态。其中，基底型程序因具有祖细胞样表型、表观遗传特征和免疫结构而备受转化医学关注。基底型代表了一种独特的生物学状态，其与神经型相比表现出淋巴浸润增加，同时伴随M2巨噬细胞等免疫抑制细胞群体。这表明基底型ONB不应被假设为均具有免疫学活性。此外，IDH²_R172突变富集的甲基化亚群为突变的IDH或表观遗传方法的临床前研究提供了分子分层的理性基础。

神经型分子程序保留了神经内分泌谱系特征，高级别神经型ONB可能与小细胞肺癌（SCLC）共享NEUROD¹相关的转录程序。然而，SCLC通常携带高突变负荷且存在TP⁵³和RB¹普遍破坏，而ONB总体TMB较低且驱动突变不一致，这削弱了ONB将重现SCLC免疫治疗敏感性的假设。

当前ONB管理和治疗差距
目前的治疗仍以分期、可切除性、Hyams分级和疾病分布等为基础。手术切除以获得阴性边界仍是可切除ONB治愈性治疗的基础。根据肿瘤范围选择内镜或开放入路。即使在完全切除后，高级别疾病仍与局部和远处复发相关。

术后放疗（PORT）常用于局部晚期、高级别、边界阳性或残留肿瘤的情况。回顾性系列常使用约54-60 Gy的剂量，阳性边界时提升至66 Gy。适形技术如调强放疗和质子治疗可改善剂量分布。

全身化疗是ONB管理中标准化程度最低的部分。对于局部晚期ONB，可考虑基于铂类的诱导化疗，但无随机证据表明其能提高总生存率。对于完全切除的术后患者，辅助化疗通常不常规推荐。对于复发或转移性ONB，细胞毒性化疗仍是需要快速控制病情时的选择，但证据仅来自小型回顾性研究。

转化治疗选择的证据框架和策略
研究人员将分子框架应用于全身治疗，根据证据水平评估策略：ONB特异性临床活性、ONB靶点表达以及从其他肿瘤类型的推断。在靶向治疗方面，DLL³是生物学上合理的谱系靶点，但缺乏成熟的ONB特异性疗效数据。SSTR²表达支持受体成像和放射性配体疗法如肽受体放射性核素治疗（PRRT）的试验选择，但尚未作为前瞻性验证的治疗获益预测因子。

在免疫治疗方面，组织学研究显示程序性死亡配体1（PD-L¹）表达存在空间异质性。前瞻性II期BARON研究评估了bintrafusp alfa在复发或转移性ONB中的疗效，未观察到客观缓解，表明双 PD-L¹/转化生长因子-β（TGF-β）阻断并非有效疗法。目前尚无生物标志物得到前瞻性验证以预测ONB的免疫治疗反应，仅凭PD-L¹阴性或低TMB不应将患者排除在试验之外。

在联合治疗策略方面，表观遗传-免疫联合在机制上具有吸引力。EZH²表达与基因组和免疫特征相关，但尚未证实EZH²抑制剂能恢复ONB抗原呈递。鉴于潜在的神经、内分泌和血管毒性，未经测试的常规联合疗法应予以反对。

国际协作和前瞻性证据生成
ONB的证据产生在地理上分散，但仍存在碎片化。未来前瞻性网络应纳入中心病理学审查、统一分期和标准化的分子检测。篮子试验应预设ONB层并报告ONB特异性的疗效和安全性结果。当前，分子分析最适用于已确立多学科治疗内的诊断澄清和临床试验匹配。未来的进展取决于使用统一分子分类和预设生物标志物的多中心前瞻性研究。