《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Does the Microbiota-Gut-Brain Axis Mediate the Antidepressant Effects of Acupuncture? A Structured Review of Preclinical and Clinical Evidence
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背景：针刺已用于抑郁障碍的干预，但其效应在多大程度上由 microbiota-gut-brain axis（MGBA）介导仍不明确。目的：明确现有临床前与临床证据是否支持肠道菌群作为针刺相关抗抑郁效应的介导因子、放大器或生物标志物。方法：系统检索8个数据库自建
背景：针刺已用于抑郁障碍的干预，但其效应在多大程度上由 microbiota-gut-brain axis（MGBA）介导仍不明确。目的：明确现有临床前与临床证据是否支持肠道菌群作为针刺相关抗抑郁效应的介导因子、放大器或生物标志物。方法：系统检索8个数据库自建库至2026年7月6日收录的同行评议研究，纳入标准为针对抑郁障碍或经验证的抑郁样表型、报告肠道菌群或菌群来源代谢物结局的针刺研究。结果：共纳入26项独立研究，其中临床前研究22项、临床研究4项。动物实验一致显示，针刺诱导的行为学改善伴随肠道菌群组成改变，部分研究同时记录到肠屏障功能、炎症信号通路、微生物代谢产物、神经内分泌指标及突触可塑性的变化。但门水平与分类单元水平的改变报道不一致，多数研究仅识别到平行变化，未证实菌群的介导作用。一项电针供体粪菌移植（FMT）研究提供了最强证据，表明针刺重塑的菌群可转移行为学获益；另一项双向移植研究证实菌群参与疾病模型，但无法确立针刺特异性菌群介导效应。临床证据局限于产后抑郁与卒中后抑郁，受限于非随机分配、附加干预设计、纵向菌群采样不完整及混杂因素。结论：现有证据支持宿主介导的生态框架，即针刺重塑肠道生态位并调节MGBA信号。然而，菌群介导效应尚未在大多数临床前模型中得到验证，临床场景中也未获确认。
引言
抑郁障碍是全球致残的首要原因。即便症状改善后，残留抑郁症状与部分缓解仍常见，且与功能损害及复发风险升高相关。因此，针刺作为非药物单药或辅助干预手段在抑郁领域得到探索，近期系统评价显示其在部分比较分析中可降低抑郁症状。MGBA为解释部分抗抑郁反应提供了生物学 plausible 框架：抑郁障碍个体存在独特的肠道菌群特征及改变的微生物神经活性能力，且移植抑郁相关菌群可在受体啮齿动物中复现抑郁样行为与代谢表型。微生物代谢产物及下游宿主信号可调节肠屏障完整性、免疫激活、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性、色氨酸代谢及神经可塑性。
现有针刺临床前与临床研究日益增多，均记录到抑郁行为改善伴随肠道菌群多样性、分类组成、粪便代谢产物、肠屏障标志物、炎症级联及神经内分泌信号的变化。核心解读挑战在于：同步变化无法确认因果介导。微生物重塑可能是行为获益的核心、放大神经或内分泌反应、仅作为疾病生物标志物，或继发于应激稳态改善。本研究旨在解决关键未决问题：肠道菌群改变是介导、放大、预测针刺相关抗抑郁效应，还是作为其下游结果。研究分别整合临床前与临床证据，并通过宿主介导的生态模型进行整体分析。
方法
检索策略：系统检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据、维普网及 SinoMed/中国生物医学文献数据库，时间跨度为建库至2026年7月6日。检索策略整合三个概念组：针刺（针刺或电针）、抑郁或经验证的抑郁样表型、直接肠道菌群或微生物组结局。各数据库适配中英文主题词与自由词，详细检索策略见补充材料1。
纳入标准：纳入同行评议的临床前与临床研究需同时满足：干预包含手动针刺或电针，且可评估针刺的独立贡献；研究针对临床诊断的抑郁障碍、明确定义的抑郁相关疾病，或采用经验证的行为学测试评估抑郁样行为的动物模型；至少报告一项直接菌群相关结局，包括微生物组成、多样性、分类丰度、微生物功能、粪便短链脂肪酸（SCFAs）或其他菌群来源代谢产物；全文可获取英文或中文版本。原发性抑郁、卒中后抑郁、产后抑郁及共病抑郁模型单独分类。
排除标准：无法区分针刺与同期药物、饮食、益生菌或其他干预效应的研究；动物模型缺乏经验证的抑郁样行为评估；仅测量炎症、神经内分泌、神经递质、神经营养或屏障标志物而无直接菌群或微生物代谢产物结局；干预为非针具 modality。排除综述、方案、会议摘要、社论、信件、评论、学位论文及无充分同行评议原始数据的报告。对于重叠发表文献，保留最完整报告，伴生报告不计入独立研究。
研究筛选与数据提取：提取数据包括人群或动物物种与品系、样本量、模型或诊断、针刺处方与刺激参数、对照分组、行为或临床结局、菌群检测方法、针刺组主要发现及因果解读相关设计特征。筛选与数据提取由两名研究者独立完成，分歧通过共识解决。
结果
研究筛选：检索共获得1694条记录，去重后528条独特记录进入标题与摘要筛选，排除497条。31篇全文报告接受 eligibility 评估，5篇被排除：1篇无原始数据的综述、2篇无法评估针刺独立效应的临床报告、1篇确认重叠的动物研究报告、1篇核心队列重叠的可能伴生动物报告。最终纳入26项独立研究，其中临床前22项、临床4项。研究筛选流程总结于适配的PRISMA 2020流程图。
临床前证据
研究特征与模型分类：22项临床前研究均使用雄性啮齿动物。16项采用慢性应激或慢性不可预知温和应激（CUMS）型原发性抑郁模型，3项采用卒中后抑郁模型，3项分别考察抑郁合并便秘、神经病理性疼痛或肥胖。多数研究采用16S rRNA测序，1项卒中后研究采用宏基因组测序，1项早期研究采用Biolog EcoPlates检测群落代谢活性而非测序。部分研究联合菌群谱与脂质组学、靶向SCFAs检测或非靶向代谢组学。针刺普遍改善预设的行为表型，但微生物检测方法与刺激方案差异显著。
菌群重塑的跨模型特征：行为学改善常伴随微生物群落结构改变，但涉及分类单元在不同研究中存在差异。电针在CUMS大鼠中升高双歧杆菌属（Bifidobacterium）与链球菌属（Streptococcus）；CUMS小鼠中百会穴刺激升高双歧杆菌属、Allobaculum属与Rikenella属，降低毛螺菌属（Lachnoclostridium）。其他研究报道升高乳杆菌属（Lactobacillus）并降低葡萄球菌属（Staphylococcus）、多样性升高或科水平谱改善、菌群重构伴随血清素相关指标升高。门与属水平的改变方向并不一致：Wang等报道电针后厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，Zeng等观察到手动针刺后厚壁菌门降低、拟杆菌门与普雷沃菌属（Prevotella）升高；而一项卒中后宏基因组研究显示厚壁菌门与梭菌纲升高，拟杆菌门与拟杆菌纲降低。一项CUMS研究中电针后Akkermansia降低，其他模型则显示Faecalibacterium、毛螺菌科UCG001、普雷沃菌属或Rikenella升高。总体而言，针刺与应激破坏的微生物群落的局部、模型依赖性重组相关。测序深度、饲养环境、饮食、物种、模型时长、穴位处方与刺激参数的差异可能贡献研究间变异。因此，功能发现比单一分类学特征更具合成可比性。
肠屏障与免疫反应：菌群重塑常与上皮及免疫变化共存。CUMS大鼠中，电针部分恢复微生物与脂质谱，同时改善结肠屏障指标。抑郁合并便秘的Wistar Kyoto大鼠中，电针改善肠道传输、上皮结构、菌群组成及结肠白细胞介素-1β。蒙医温针伴随紧密连接标志物恢复及牛磺酸与精氨酸相关代谢产物改变。另一项CUMS研究报道电针后屏障指标改善、脂多糖（LPS）与炎症降低、小胶质细胞介导的突触修剪减少。多项研究直接检测炎症通路：手动针刺降低CUMS小鼠LPS敏感的TLR4/NF-κB信号通路与促炎细胞因子；另一项研究报道结肠改善伴随HPA轴与TLR4/MyD88/NF-κB指标降低；卒中后抑郁中，针刺升高双歧杆菌科与乳杆菌科，同时降低NLRP3、ASC、caspase-1、白细胞介素-18与白细胞介素-1β；另一项CUMS研究发现菌群变化伴随NO/cGMP/NF-κB信号降低与血清血清素升高。这些发现描述了伴随微生物与行为改善的重复性屏障-免疫应答模式。由于多数结局在单一终末时间点测量，宿主与微生物变化的时间序列无法确定。
代谢、神经内分泌与神经可塑性通路：功能检测将发现从分类学谱拓展。靶向LC-MS/MS显示CUMS大鼠电针后粪便乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐与戊酸盐升高。其他研究关联针刺与血清脂质部分正常化、卒中后抑郁中类固醇激素合成相关粪便代谢产物、鞘氨醇-1-磷酸与特定分类单元、牛磺酸或精氨酸相关代谢变化。这些结果将群落组成变化与可测量的代谢输出关联。一项拟议通路将SCFAs与表观遗传及神经可塑性调节关联：疼痛-抑郁模型中，电针升高推定SCFA产生菌，降低HDAC2，升高内侧前额叶皮层乙酰化组蛋白H3与脑源性神经营养因子（BDNF）；虽未直接测量SCFA浓度，但分类学、表观遗传与神经可塑性发现定义了可检验的序列。肥胖-抑郁模型中，电针改善代谢与行为结局，伴随瘤胃球菌科富集、代谢产物正常化及PSD95、突触素与树突棘指标升高。结合SCFAs与组蛋白调节关联神经可塑性的广泛证据，这些发现支持对微生物代谢产物的直接研究。神经内分泌与单胺发现也关联肠道与中枢反应：电针改变血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、促肾上腺皮质激素（ACTH）与生长抑素，同时改变菌群组成；其他研究报道脑肠5-羟色胺（5-HT）或5-羟色氨酸（5-HTP）指标升高、血清与海马5-HT及BDNF升高、血清5-HT升高伴随NO/cGMP/NF-κB信号降低。这些观察表明微生物、神经内分泌、神经递质与神经营养领域的协同变化。
菌群移植研究证据：两项研究纳入菌群移植设计。抑郁合并便秘的Wistar Kyoto大鼠中，双向粪菌移植支持菌群对模型表型的贡献，但该实验未检验针刺改变的菌群是否转移治疗效应。CUMS研究中，电针供体粪菌移植复现行为学保护，并减轻受体牛磺酸紊乱、LPS相关炎症与突触修剪。该实验证明部分保护表型的可转移性，但未评估微生物必要性，因未阻断电针诱导的微生物变化。
临床证据
研究人群与设计：4项人类研究包括1项产后抑郁队列与3项卒中后抑郁研究，无符合纳入标准的聚焦菌群的原发性重性抑郁障碍研究。产后抑郁研究中，基于偏好的非随机队列报道针刺组HAMD-17应答率高于未治疗组，基线Paraprevotella与Desulfovibrio在应答者中富集。由于菌群仅在基线评估，这些分类单元代表候选应答相关生物标志物，而非治疗诱导变化。卒中后研究采用不同治疗对照：一项随机附加试验两组均接受卒中常规护理、体针与舍曲林，干预组加用调神运枢方，更大临床改善伴随乳杆菌属、双歧杆菌属、粪便SCFAs、5-HT与去甲肾上腺素升高，肠球菌与大肠杆菌降低，组间效应代表调神运枢方的附加获益。第二项随机研究所有参与者接受常规卒中护理、文拉法辛与康复，干预组加用手动针刺；8周时针刺组HAMD、神经功能与日常生活能力改善更显著，伴随双歧杆菌属与乳杆菌属相对丰度升高，血清5-HT与BDNF升高，大肠杆菌丰度降低；菌群仅在治疗后测量，提供组间终点而非个体内轨迹。第三项研究电针联合常规卒中护理较单纯常规护理在HAMD、功能状态、5-HT与去甲肾上腺素改善上更显著。
临床发现与解读：4项临床研究中，症状改善伴随培养分类单元、测序谱、SCFAs、单胺或BDNF变化。产后抑郁中基线微生物特征与应答相关，卒中后研究报道同步微生物或代谢变化。采样计划与对照设计未确立微生物变化是否先于临床改善。原发性重性抑郁障碍证据仍间接：近期一项随机双盲安慰剂对照辅助粪菌移植试验报道选定随访点HAMD-17降幅更大，但第8周缓解率无显著差异，虽非针刺研究，但支持菌群靶向干预在重性抑郁障碍中的临床 plausibility。
整合解读：宿主介导的生态模型
MGBA是双向的。在宿主介导的生态模型中，针刺提供体感输入，可调节自主神经、HPA轴与神经免疫调节。这些反应进而可能改变肠道动力、分泌、上皮完整性、黏膜免疫与营养可用性。抑郁领域合格文献外的迷走神经与宿主-菌群研究进一步支持自主神经对肠道生态位的调节。纳入研究呈现三条相互关联的通路：动力、分泌、上皮完整性与黏膜免疫张力改变可重塑微生物群落结构，减少微生物产物易位；LPS敏感信号、炎症小体活性与细胞因子产生改变可降低外周与中枢炎症；微生物与宿主代谢产物也可影响单胺、HPA轴、表观遗传调节与突触可塑性。证据分布于这些通路，但仅电针供体移植研究证明治疗塑造的菌群可复现部分保护表型。因此，微生物变化可能在部分模型中介导部分反应，在其他模型中放大神经或免疫效应，或作为生物标志物或下游反应。其作用很可能依赖模型、临床人群及宿主与微生物变化的时间关系。
局限性与研究优先级
临床前证据存在多项重复局限：所有研究使用雄性啮齿动物，多数样本量小，应激方案、穴位处方、刺激参数与治疗时长差异大；假针刺少见，随机化、分配隐藏与盲法结局评估的报告不均衡；多数研究依赖16S rRNA谱，无法可靠解析菌株水平功能或替代直接功能测量，这些特征降低跨研究可比性，限制个体分类学发现的普适性。功能与因果解读进一步受研究时序限制：神经、炎症、屏障、微生物、代谢与行为结局通常在同一终末时间点测量，无法确立时间顺序；分类单元与宿主通路的关联因此兼容宿主优先与菌群关联序列。两项研究采用菌群移植，但仅一个实验系统证明针刺特异性充分性，未检验微生物必要性。
临床证据有限且诊断异质性高：临床对照普遍缺乏可信假针刺对照，一项研究评估附加针刺处方而非针刺与非针刺对照；菌群采样为仅基线、仅治疗后或各研究组不完整；药物暴露与饮食（包括超加工食品摄入）可改变微生物特征，这些因素与康复及疾病特异性生物学变异未一致测量或控制；无研究确立时间优先性或进行正式临床中介分析。
未来动物研究应同时检验充分性与必要性：电针供体粪菌移植应联合抗生素耗竭、无菌或悉生模型、再定植实验，确定阻断微生物重塑是否降低行为效应；时间序列采样应比较神经激活、自主神经反应、屏障修复、炎症信号、微生物功能、代谢产物与行为；纳入雌性动物、预设样本量计算、可信假手术程序、随机化与盲法结局评估将提升可重复性与转化相关性。未来临床试验应招募明确定义的诊断组，使用可信对照、标准化针刺报告、药物与饮食监测，各研究组重复采集粪便、血液与症状数据；宏基因组或宏转录组测序应联合靶向测量SCFAs、胆汁酸、色氨酸-犬尿氨酸代谢产物与炎症标志物；基线生物标志物可能有助于识别MGBA相关亚组，但其预测性能需外部验证；当微生物或代谢变化先于临床改善时，应进行正式纵向中介分析。
结论
26项独立研究证明，针刺相关抑郁表型改善频繁伴随肠道菌群组成与功能改变。临床前研究进一步产生关于肠屏障完整性、炎症、微生物代谢、神经内分泌活性与突触可塑性的重复性观察。然而，多数证据仍为相关性；分类学改变高度模型特异性；临床研究未能确认时间顺序或统计中介。一项电针供体粪菌移植实验显示，针刺调节的微生物群落可部分复现保护性行为表型，表明该实验模型内存在可转移的微生物效应。总体而言，针刺可能作为宿主介导的生态反应的一部分激活MGBA，但抗抑郁效应的菌群介导机制在人类试验中仍未获证实。
利益冲突
作者声明本研究无利益冲突。
