多维睡眠行为与绝经后女性新发肥胖：一项前瞻性队列研究

《Frontiers in Endocrinology》：Multidimensional sleep behaviours and incident obesity in postmenopausal women: a prospective cohort study

　　

目的：绝经后女性是睡眠障碍和肥胖的双重高风险人群，但将多维睡眠行为与此人群肥胖风险关联的前瞻性证据仍然有限。本研究旨在探讨多维睡眠行为与绝经后女性新发肥胖的前瞻性关联，并探索血液生物标志物和血浆代谢物是否提供探索性生物学证据。方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自英国生物银行（UK Biobank）的68,419名非肥胖绝经后女性。通过问卷收集睡眠行为（时长、失眠、昼夜节律类型、打鼾、日间嗜睡）。使用国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）编码识别肥胖事件。采用Cox比例风险模型评估关联，并进行探索性间接关联分析以评估血液生物标志物和血浆代谢物的潜在参与。结果：在中位13.33年的随访期间，记录了1,146例新发肥胖病例。睡眠时长与肥胖风险呈近似U型关联：短睡眠（≤6小时，风险比HR=1.214）和长睡眠（≥10小时，HR=1.654）均与风险增加相关。频繁失眠（HR=1.320）、晚间型昼夜节律类型（HR=1.224）和打鼾（HR=1.234）也是独立危险因素。探索性间接关联分析提示存在涉及炎症和脂质相关生物标志物的微弱信号，但这些发现应被解释为产生假设性的。结论：异常睡眠时长、频繁失眠、晚间型昼夜节律类型和打鼾与绝经后女性新发肥胖率较高相关。探索性生物标志物和代谢组学分析仅提供了产生假设性的生物学证据。有必要将睡眠健康管理纳入该人群的肥胖预防策略。

**论文解读：多维睡眠行为与绝经后女性新发肥胖的前瞻性关联研究**

**研究背景与目的**

肥胖已成为全球性公共卫生问题，影响超过20亿人，显著增加2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及多种癌症的风险。充足睡眠是维持生理、心理和情绪健康的基础，在调节能量平衡和代谢稳态中发挥关键作用。然而，绝经后女性是睡眠障碍和肥胖的双重高风险群体：约40%–60%的围绝经期和绝经后女性存在不同程度的睡眠问题，表现为睡眠碎片化、夜间觉醒增多和睡眠质量下降；同时，绝经后雌激素水平急剧下降导致体脂增加和内脏脂肪重新分布，进一步加剧肥胖和代谢紊乱风险。尽管睡眠与肥胖的关联在一般人群中已有广泛报道，但专门针对绝经后女性的研究相对有限，该人群特有的内分泌变化、体成分变化和睡眠模式变化可能使睡眠行为对肥胖的作用机制不同于一般人群，但尚未系统评估。因此，研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）数据，系统评估多维睡眠行为（睡眠时长、失眠、昼夜节律类型、打鼾、日间嗜睡）与绝经后女性新发肥胖的关联，并探索血液生物标志物和血浆代谢物是否提供探索性生物学线索，旨在为早期识别肥胖高风险绝经后女性及制定个性化睡眠干预策略提供证据。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。

**关键技术与方法**

本研究基于UK Biobank队列，从2006–2010年招募的502,129名参与者中，经逐步排除后纳入68,419名非肥胖绝经后女性（基线体质指数BMI<30 kg/m²），中位随访13.33年。睡眠行为通过触摸屏问卷采集，涵盖睡眠时长（分类为≤6h、7–9h、≥10h）、失眠症状（从不/很少、有时、通常）、昼夜节律类型（早晨型/中间型、晚间型）、打鼾（是/否）和日间嗜睡（从不/很少、有时、通常）。主要结局为基于医院入院和死亡登记记录的ICD-10编码（E66.0、E66.8、E66.9）定义的新发肥胖。采用Cox比例风险模型评估关联，调整年龄、种族、教育评分、Townsend剥夺指数、吸烟饮酒、运动代谢当量（MET）、健康饮食评分、糖尿病、高血压、生育史、初潮年龄、妊娠丢失史、口服避孕药和激素替代疗法（HRT）使用等协变量。通过限制性立方样条（RCS）分析睡眠时长非线性关系，并进行分层分析和敏感性分析。探索性间接关联分析采用血液生物标志物（如C反应蛋白CRP、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C等）和249种血浆代谢物（基于Nightingale Health核磁共振NMR平台）作为候选中间变量，在加性概率差异尺度上估计间接效应。

**研究结果**

**3.1 研究人群特征**
共纳入68,419名绝经后女性，中位随访13.33年，记录1,146例ICD编码新发肥胖。与未发生肥胖的参与者相比，肥胖组平均睡眠时长略短（7.1±1.2 vs 7.2±1.0小时），通常失眠比例（38% vs 32%）、打鼾比例（31% vs 26%）、晚间型昼夜节律类型比例（38% vs 33%）和通常日间嗜睡比例（2.9% vs 2.1%）均更高；平均年龄、体质指数（BMI）、Townsend剥夺指数、教育评分及当前吸烟、糖尿病、高血压、HRT使用比例也更高。

**3.2 不同睡眠行为与绝经后女性肥胖的关联**
在完全调整的Cox模型中（模型3），与睡眠时长7–9小时相比，短睡眠（≤6小时）风险比（HR）为1.214（95%置信区间CI 1.065–1.384），长睡眠（≥10小时）HR为1.654（95% CI 1.141–2.399）。通常失眠症状（HR 1.320，95% CI 1.100–1.585）、晚间型昼夜节律类型（HR 1.224，95% CI 1.085–1.380）和打鼾（HR 1.234，95% CI 1.089–1.399）均与肥胖风险升高独立相关。偶尔失眠和日间嗜睡的估计值精确度较低，完全调整后置信区间与弱关联或无明确关联一致。敏感性分析（排除前2年肥胖事件、截断极端睡眠时长值、额外调整腰臀比WHR）结果相似。限制性立方样条分析显示睡眠时长与肥胖呈近似U型非线性关联（总体P<0.001，非线性P=0.001），最低风险约在7小时睡眠附近。

**3.3 探索性间接关联分析**
探索性间接关联分析表明，相对于总关联，估计的间接效应较小。名义信号主要涉及炎症和脂质相关生物标志物及代谢物，如C反应蛋白（CRP）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A（apo A）、HDL相关代谢物和不饱和脂肪酸比值等。但大多数发现经Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正后减弱，因此这些结果应被视为产生假设性的生物学线索，而非因果中介或已识别生物学通路的证据。

**讨论与结论**

该研究基于UK Biobank大型前瞻性队列，系统评估了多维睡眠行为与绝经后女性新发肥胖的关联，并首次在大规模绝经后女性人群中结合血液生物标志物和代谢组学数据进行探索性间接关联分析。研究发现睡眠时长与肥胖呈U型关联，且频繁失眠、晚间型昼夜节律类型和打鼾是独立危险因素，表明绝经后女性肥胖风险不仅受睡眠时长影响，还受睡眠质量和节律特征影响。探索性生物标志物和代谢组学分析提供了有限的产生假设性线索，提示炎症和脂质代谢可能参与其中，但间接效应较小。研究局限性包括：主要结局基于ICD编码，可能只反映临床记录的肥胖而非所有BMI定义的肥胖；睡眠行为和中间变量在同一基线测量，无法建立因果顺序；完全调整模型估计的不是确定因果总效应；分层分析中多数交互作用检验未提示明确异质性。结论：异常睡眠时长、通常失眠、晚间型昼夜节律类型和打鼾与绝经后女性新发肥胖率较高相关。探索性生物标志物和代谢组学分析提供了有限的、产生假设性的与炎症和脂质代谢相关的线索。这些发现支持将睡眠健康评估纳入绝经后女性肥胖预防策略的潜在价值。