低磷酸盐血症作为嵌合抗原受体T细胞接受者免疫效应细胞相关神经毒性综合征的标志物

《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》：Hypophosphatemia as a Marker for Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome in Chimeric Antigen Receptor T Cell Recipients

　　

**背景：** 低磷血症是接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的患者中常见的电解质异常。其与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的关系尚未被完全理解。本研究旨在探讨低磷血症的发生率、时间特征、临床相关性及其与ICANS的关系。

**方法：** 我们对一家学术中心接受CAR-T治疗的患者进行了回顾性病历审查。低磷血症定义为CAR-T输注后磷水平<2.5 mg/dL。收集了ICANS发病时间和磷（Pi）最低值的时间。使用卡方检验或Fisher精确检验评估关联性。使用有序logistic回归、线性回归、Cox回归和时间依赖Cox模型评估ICANS与磷趋势之间的关系。

**结果：** 在186例CAR-T受者中，75例为非霍奇金淋巴瘤（NHL），103例为多发性骨髓瘤（MM），8例为急性淋巴细胞白血病。低磷血症发生率为71.5%（95% CI：64.4%–77.8%），接受idcabtagene-vicleucel（Abecma）治疗的患者中发生率为82.6%，接受axicabtagene-ciloleucel（Yescarta）治疗的患者中为75.4%（P = 0.002）。在低磷血症患者中，磷最低值均值为1.78 mg/dL（95% CI：1.7–1.84），发生在输注后中位5.94天（95% CI：5.12–6.7；SD 4.78）。低磷血症与ICANS风险增加相关（风险比2.87，95% CI 1.63–5.1，P = 0.001），且通常比ICANS早中位2天出现（95% CI：0.83–3.2，P < 0.001，Wilcoxon检验）。在非霍奇金淋巴瘤患者中，磷最低值越低，ICANS分级越高（β = –1.76，P < 0.001）。我们得出结论，低磷血症在CAR-T治疗后很常见，通常发生在第一周内。其与ICANS的时间关联提示存在潜在生物学联系。低磷血症可能作为ICANS的早期预测指标，值得进一步研究磷纠正作为预防策略及其作为预测标志物的价值。

**引言**

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为个性化癌症治疗的重大突破，其通过基因工程改造T细胞表达合成受体，使其能够结合肿瘤细胞表面过表达的抗原，从而实现靶向杀伤癌细胞。[1,2] CAR-T疗法已获批用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）。[3–5] 尽管该疗法展现出高应答率和持久缓解，但其应用并非没有治疗相关毒性。[6]

最令人担忧的毒性之一为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。[6] ICANS影响约20%–70%的患者，与较高的发病率和潜在死亡率相关。[7,8] ICANS发病机制的核心是炎症细胞因子驱动的血管内皮功能障碍导致的血脑屏障破坏。[9] ICANS通常发生在CAR-T输注后3–10天，患者初始表现为注意力不集中和语言障碍，在数小时至数天内迅速恶化，还可出现意识模糊、头痛、脑病、其他局灶性神经功能缺损、危及生命的脑水肿、短暂昏迷或癫痫发作等症状。[10] 尽管这些症状在适当治疗下（以类固醇和支持治疗为主）于7–10天内缓解，[11,12] 部分患者仍需更长的重症监护住院时间。这凸显了深入了解ICANS发病机制并开发预测生物标志物和预防策略以减轻其影响的必要性。

最近，低磷血症引起了关注，因为它似乎与接受CAR-T治疗患者的ICANS发生率和严重程度相关，可能作为有用的生物标志物。[13] 据推测，低磷血症源于活化CAR-T细胞的高代谢需求，这些细胞在细胞毒性活动期间消耗细胞外磷酸盐。[13] 然而，低磷血症与ICANS之间的机制联系尚未被完全理解，探讨这一关联的研究仍然稀少。因此，本研究旨在探讨接受CAR-T治疗患者中低磷血症与ICANS的关联。通过探索这一关系，我们希望提供关于低磷血症作为ICANS预测指标价值的更新见解，以改善患者预后并为临床管理策略提供参考。

**方法**

**研究设计与人群**

本回顾性队列研究获得了阿肯色大学医学院机构审查委员会的批准，并豁免知情同意。我们纳入了2020年至2024年间接受CAR-T治疗的186名成年患者。排除关键结局变量缺失的患者。

**数据收集与定义**

从电子病历中获取基线人口学特征（年龄、性别和种族/民族）及临床变量。疾病相关数据包括癌症类型、亚型、分期（如有）、既往治疗、CAR-T输注日期、适应症、治疗反应和生存状态。

根据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准对CAR-T相关并发症（包括CRS和ICANS）进行分级。记录了发病时间（输注后天数）、最高分级及相关生物标志物（乳酸脱氢酶、纤维蛋白原和铁蛋白）。记录了托珠单抗、阿那白滞素和类固醇等治疗措施。

收集的合并症包括糖尿病、高血压、慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭、肝硬化和既往急性肾损伤（AKI）。

记录基线（输注前最多7天）血清磷（Pi）值，并在CAR-T输注后30天内进行监测。低磷血症定义为Pi < 2.5 mg/dL。记录了磷最低值及其相对于输注的时间。低磷血症发病定义为首次Pi测量值<2.5 mg/dL。基线和随访时采集其他电解质（包括钾和钠），仅记录30天内峰值和最低值。

**统计分析**

统计分析使用R软件（版本4.5.0；R统计计算基金会，维也纳，奥地利）和IBM SPSS Statistics（版本30.0.0；IBM公司，纽约州阿蒙克，美国）完成。

采用时间依赖Cox比例风险模型估计低磷血症（作为时间变异暴露）与ICANS相关的风险比（HR）。在ICANS发生前或同一天出现低磷血症的患者被视为暴露组；无低磷血症或ICANS先于低磷血症发生的患者被视为未暴露组。多因素模型校正了年龄、CRS存在与否、癌症类型、CKD和高血压。基于模型生成生存曲线以可视化低磷血症状态对ICANS发生时间的预测。

采用多因素logistic回归模型评估低磷血症与ICANS发生几率的关联，校正相同的协变量。

分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较，连续变量使用独立样本t检验进行比较。有序logistic回归用于检验低磷血症严重程度与ICANS最高分级之间的关系。

关键结局数据（如ICANS发病时间或磷值）缺失的患者被排除在相应分析之外。未进行数据插补。对同时发生ICANS和低磷血症的患者进行敏感性分析以评估时间关系并检验结果的稳健性。

**结果**

**患者特征与低磷血症发生率**

研究队列的基线特征见表1。在186例患者中，75例（40%）为非霍奇金淋巴瘤（NHL），103例（55%）为多发性骨髓瘤（MM），8例（4%）为急性淋巴细胞白血病。低磷血症总发生率为71.5%（95% CI，64.4%–77.9%）。发病中位时间为3天，磷最低值中位时间为CAR-T输注后5.9天（95% CI，5.1–6.7）。磷最低浓度中位数为1.78 mg/dL（95% CI，1.70–1.84）。

**表1** CAR-T输注后按低磷血症状态分组的基线特征。

| 特征 | 无低磷血症，N = 53 | 低磷血症，N = 133 | P值 |
|------|-------------------|-------------------|-----|
| 平均年龄（岁） | 62.3 | 64.5 | 0.25 |
| 性别 - 女性 | 16 (23%) | 53 (77%) | 0.29 |
| 性别 - 男性 | 37 (32%) | 80 (68%) | |
| 总计 | 53 (28%) | 133 (72%) | |
| 种族 - 白人 | 47 (32%) | 102 (68%) | <0.016 |
| 种族 - 非裔美国人 | 2 (7.7%) | 24 (92%) | |
| 种族 - 西班牙裔 | 0 (0%) | 7 (100%) | |
| 种族 - 亚裔 | 3 (100%) | 0 (0%) | |
| 种族 - 其他 | 1 (100%) | 0 (0%) | |
| 恶性肿瘤 - NHL | 25 (33%) | 50 (67%) | 0.5 |
| 恶性肿瘤 - MM | 26 (25%) | 77 (75%) | |
| 恶性肿瘤 - 白血病 | 2 (25%) | 6 (75%) | |
| CAR-T产品 - Abecma | 12 (17%) | 57 (83%) | 0.002 |
| CAR-T产品 - Yescarta | 15 (25%) | 46 (75%) | |
| CAR-T产品 - Breyanzi | 10 (63%) | 6 (38%) | |
| CAR-T产品 - Arcellx | 0 (0%) | 2 (100%) | |
| CAR-T产品 - Tecartus | 2 (25%) | 6 (75%) | |
| CAR-T产品 - Carvytki | 14 (47%) | 16 (53%) | |
| ICANS — 否 | 43 (37%) | 74 (63%) | 0.001 |
| ICANS — 是 | 10 (14%) | 59 (86%) | |
| ICANS分级 - 1级 | 5 (19%) | 21 (81%) | 0.015 |
| ICANS分级 - 2级 | 1 (6.3%) | 15 (94%) | |
| ICANS分级 - 3级 | 3 (13%) | 21 (87%) | |
| ICANS分级 - 4级 | 1 (25%) | 3 (75%) | |
| ICANS分级 - 未知 | 0 (0%) | 1 (100%) | |
| CRS — 否 | 16 (50%) | 16 (50%) | 0.003 |
| CRS — 是 | 37 (24%) | 117 (76%) | |
| CRS分级 - 1级 | 30 (25%) | 89 (75%) | 0.013 |
| CRS分级 - 2级 | 6 (20%) | 24 (80%) | |
| CRS分级 - 3级 | 1 (14%) | 6 (86%) | |
| CKD — 否 | 41 (32%) | 89 (68%) | 0.2 |
| CKD — 是 | 12 (21%) | 44 (79%) | |
| 糖尿病 — 否 | 42 (28%) | 110 (72%) | 0.6 |
| 糖尿病 — 是 | 11 (32%) | 23 (68%) | |
| AKI — 否 | 39 (32%) | 84 (68%) | 0.2 |
| AKI — 是 | 14 (22%) | 49 (78%) | |

注：a 本分析未考虑低磷血症发病时间与ICANS或CRS的相关性；b CAR-T输注后AKI；c 低磷血症在CAR-T输注后报告；d 急性淋巴细胞白血病；P值根据适当情况使用卡方或Fisher精确检验计算。

低磷血症患者平均年龄为64.5岁（95% CI，62.7–66.4），无低磷血症患者为62.3岁（95% CI，58.9–65.6）（平均差值2.3岁；P = 0.25）。发生率在性别间无差异（女性76.8% vs 男性68.4%；P = 0.29）。

在白人和非裔美国患者中，非裔美国患者低磷血症更为常见（92% vs 68%；OR，5.49；95% CI，1.27–49.87；P = 0.016）。由于样本量有限，其他种族被排除在外。低磷血症与CKD、高血压或输注后AKI无关联。

低磷血症发生率不因癌症类型而异（χ2 = 1.44；P = 0.49），NHL（67%）、MM（75%）和白血病（75%）之间相似。然而，不同CAR-T产品间差异显著（P = 0.002，Fisher精确检验），接受idcabtagene vicleucel治疗的患者中发生率较高（83%），axicabtagene ciloleucel为75%。

**低磷血症与CRS的关联**

在校正年龄、CAR-T产品、癌症类型和AKI后，早期低磷血症（输注后≤5天）与CRS风险增加相关（OR，2.59；95% CI，1.05–7.14）。无法确定低磷血症与CRS发病的相对时间关系。

低磷血症发生率随CRS严重程度增加而升高：3级CRS患者中6/7例（85.7%），2级CRS患者中24/30例（80.0%），1级CRS患者中89/119例（74.8%）（P = 0.013）。

**低磷血症与ICANS的关联**

当低磷血症先于ICANS发生时，ICANS在低磷血症患者中发生率为47.9%（95% CI，37.5%–58.4%）。在ICANS发病后才记录的低磷血症病例不被视为暴露。低磷血症患者发生ICANS的几率更高（OR，3.4；95% CI，1.59–7.39；P = 0.0013）。

在同时经历两种事件的患者中，低磷血症比ICANS发病早中位2.0天（95% CI，0.83–3.20；Wilcoxon符号秩检验P < 0.001）[图1]。

**图1** 在同时发生低磷血症和ICANS的患者中，低磷血症比ICANS早中位2天（P = 2.4 × 10??，Wilcoxon符号秩检验）。

在时间依赖Cox模型中校正年龄、CRS、癌症类型、CKD和高血压后，低磷血症与ICANS风险增高相关（HR，2.87；95% CI，1.63–5.10；P < 0.001）。基于模型的生存曲线显示低磷血症患者累计ICANS发生率更高[图2]。

**图2** 按磷状态分组的ICANS无病生存。低磷血症与ICANS无病时间缩短相关（HR 2.87，95% CI 1.63–5.1，P = 0.001）。

按癌症类型分层后，该关联在非霍奇金淋巴瘤中仍然显著（OR，12.5；95% CI，3.6–49.1；P < 0.001），但在多发性骨髓瘤中不显著（OR，2.88；95% CI，0.60–27.85；P = 0.23）。白血病的样本量不足以进行亚组分析。

在合并低磷血症的非霍奇金淋巴瘤患者中，磷最低值越低与ICANS分级越高相关。磷最低值每降低1 mg/dL，ICANS更严重的几率增加79%（β = ?1.56；OR，0.21；95% CI，0.06–0.71；P = 0.015）[图3]。多发性骨髓瘤患者中也观察到类似趋势，但无统计学意义（β = ?1.09；OR，0.33；95% CI，0.08–1.46；P = 0.14）。

**图3** 使用有序logistic回归评估合并低磷血症的非霍奇金淋巴瘤患者中磷最低值与ICANS分级的关系。

**讨论**

低磷血症（血清PO?3? < 2.5 mg/dL）在我们的队列大多数患者中出现，且比ICANS早中位2天。低磷血症与ICANS风险增加和随时间变化的风险增高相关。这些发现复现了既往观察结果，并通过提供磷下降与神经毒性发病之间更清晰的时间关系进一步拓展了这些发现。

机制方面的考虑尚属推测性但具有生物学合理性。增殖的CAR-T细胞具有高代谢需求，可能增加细胞磷摄取。[13,14] Tang等人证明了靶向CD19的CAR T细胞介导的细胞毒性在体外消耗细胞外磷酸盐。[13] 然而，我们队列中磷下降的幅度和速度——中位最低值1.78 mg/dL，以及我们目前对CAR-T细胞扩增动力学的了解，表明单纯的细胞摄取可能不能完全解释该观察结果。补体活化和内皮损伤也被认为参与了ICANS的病理生理。我们假设其他机制，如肾小管的直接内皮损伤，[9,15,16] 可能导致肾小管磷丢失或再分布。需要评估的替代机制包括急性小管功能障碍伴尿磷丢失以及细胞因子激增相关的系统性再分布。

ICANS目前通过ASTCT标准进行诊断，[17] 该标准完全依赖可能与其他疾病重叠的临床表现。这凸显了对更客观的生物标志物辅助ICANS诊断的需求。在我们的研究中，低磷血症发病显著早于ICANS发病，提示潜在的预测关系，这与既往报告的发现一致。[13,18]

我们的结果与近期报告一致并有所补充。

Barker等人报告CRS + ICANS患者的磷酸盐水平较低，并证明在改良EASIX评分中加入磷酸盐可提高预测性能（P-m-EASIX）。[18,19] Tang等人观察到接受磷酸盐补充的患者ICANS发生率和持续时间均较低，并发现低磷血症是与ICANS最相关的电解质紊乱。[20] 总体而言，这些研究支持将磷酸盐纳入ICANS风险模型进行进一步研究，并将其作为支持性护理试验的潜在靶点。

与我们的发现一致，Hayasino等人2025年发表的一项研究显示，与axi-cel和其他CAR-T产品相比，ide-cel引起的低磷血症更为常见且更为严重（92.3% vs. 67.5%，P = 0.0045；重度：15.4% vs. 2.1%，P = 0.017）。Ide-cel患者的磷酸盐水平从第-4天到+8天持续降低，提示其作用更为持久。尽管axi-cel显示重度CRS与低磷血症之间存在显著关联（84.0% vs. 60.0%，P = 0.0002），但这种关联在ide-cel中并未出现（100% vs. 65%，P = 0.13），这表明在CAR-T治疗后发生低磷血症可能存在机制差异。[21]

值得注意的是，门诊癌症患者中报告的低磷血症发生率约为22.9%，而普通人群在开始任何治疗前的发生率低于1%。尽管癌症的具体流行病学尚不清楚，但据Adhikari等人报告，癌症是住院患者重度低磷血症（<1.5 mg/dL）的第四大原因。[22] 然而，如果我们假设低磷血症与癌症相关而非CAR-T相关，我们预期基线磷酸盐水平应更低。在我们的研究中，仅纳入基线磷酸盐水平正常的患者，且低磷血症仅在CAR-T输注开始后记录。

ICANS本身被认为与内皮功能障碍有关，这种功能障碍被认为是CAR-T输注后细胞因子激增的结果，其中磷被增殖的CAR细胞消耗——抗CD19 CAR-T细胞的剂量为5000万至1亿个细胞，而抗BCMA CAR-T细胞的剂量则超过1亿个细胞；[15] 因此，如上所述，这早于ICANS的发生。然而，在 治疗血液系统恶性肿瘤（尤其是高肿瘤负荷的淋巴瘤）时，我们预期肿瘤溶解综合征[23]或细胞分解会导致血清磷酸盐水平升高。此外，磷是一种广泛分布的丰富元素。磷酸盐（PO?3?）是哺乳动物体内主要的细胞内阴离子，具有多种功能。磷酸盐（PO?3?）作为主要的细胞内阴离子，具有多种生理作用，广泛分布于血浆、细胞外液、细胞膜、细胞内区室、胶原蛋白和骨骼中。[24] 这种广泛分布表明，观察到的严重低磷血症可能不仅仅归因于细胞消耗增加。我们鼓励更多研究探讨由于细胞因子升高导致肾小管损伤而可能引起的尿磷酸盐丢失。Tang等人还显示，接受磷补充的患者ICANS发生率和持续时间显著低于未接受补充的患者（46.7% vs. 65.4%，P = 0.0030），他们还指出低磷血症是与ICANS相关的唯一电解质紊乱（P = 0.002），且在低钾血症、低镁血症和低钙血症中最为常见，后者的发生频率均较低。[20] 这引发了一个问题：低磷血症症状与ICANS症状是否存在重叠？严重低磷血症和磷酸盐耗竭会使患者面临神经系统改变的风险，如严重的肌肉、神经和周围神经病变，伴有感觉异常和代谢性脑病，导致意识混乱和癫痫发作。[25] 磷酸盐可用性降低可能损害神经元和星形胶质细胞的能量代谢，从而可能降低神经毒性的阈值，我们假设这与低磷血症患者中ICANS被诱发的原因相关。[26] 因此，早期识别和纠正低磷血症非常重要，因为其表现可能与ICANS症状重叠。这也强调了未来研究需要改进和建立更具特异性的ICANS诊断标准。

临床意义与建议的指导模型

血清磷酸盐检测费用低廉，住院患者常规进行检测。我们提出一个概念性指导模型，将血清磷酸盐趋势纳入CAR-T治疗后的早期ICANS风险评估中。如果前瞻性研究证实我们的发现，早期磷酸盐监测可被纳入ICANS监测算法中。重要的是，该模型旨在生成假设而非规定性指导；我们的数据并未确立磷酸盐纠正可预防ICANS。在推荐常规预防性补充之前，需要进行干预性试验。

局限性与未来展望

尽管我们的研究揭示了CAR-T治疗的重要见解，但仍存在一些局限性。首先，由于其为回顾性图表审查的性质，固有的偏倚（如选择偏倚和不完整的记录）可能影响我们结果的可靠性。此外，由于该研究在单一机构开展，结果推广到其他人群或具有不同治疗方案和临床设置的情况，以及更广泛的全球背景，需要进一步研究以帮助确立低磷血症在不同环境中的生物标志物作用。尽管采用了多个回归模型进行进一步分析，但相对较小的样本量仍限制了检测细微但具有临床相关性的关联的能力。此外，混杂变量如合并用药、肾功能和营养状况，这些因素也可能影响磷水平，在本分析中未得到完全控制。

总之，这些局限性强调了需要开展进一步的前瞻性、多中心全球研究，采用标准化的实验室和临床监测方案，以更好地确立CAR-T治疗后低磷血症与ICANS之间的时间关系和因果关系。未来，这些研究可能整合预定义的磷监测方案，以验证这些初步关联并确定及时补充磷酸盐是否可能减轻ICANS的严重程度或持续时间。此外，评估标准化磷酸盐补充方案在 接受CAR-T治疗患者中的安全性和有效性，特别是在合并肾功能不全或电解质紊乱的患者中，可为优化支持性护理同时最小化风险提供实用指导。

结论

低磷血症是CAR-T治疗后常见且具有临床意义的并发症，发生在大多数患者中。我们的结果表明，存在一种时间关系，即磷酸盐最低点常先于ICANS的发生，提示血清磷酸盐可能作为神经毒性风险的早期生物标志物。这些结果凸显了监测磷酸盐水平以预期和管理ICANS的潜在价值，尽管仍需进一步研究以阐明潜在机制并确定以磷酸盐为导向的干预措施是否能减轻神经毒性，并可能改进ICANS的诊断标准。

致谢

感谢Alan Baltz博士促成血液-肿瘤科与肾内科之间的合作。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资金支持声明

本研究未获得任何资金。

数据可用性声明

本研究期间生成和/或分析的数据集由于机构隐私限制不公开提供，但可应合理要求从通讯作者处获取。

作者贡献

A. Almashayekh构思了研究，组织了数据集，进行了数据分析，并撰写了初稿。S. Sulaiman和A. Alaarag参与撰写和修订了部分章节。R. Omaish、Z. Mekuria、J. Henson、S. Vellanki、A. Trikannad、G. Spears、B. Mohan-Lal、T. Pandey、A. Odueke和C. Schinke参与了数据收集和整理。N. Baltz协助组织了项目。C. Gentille-Sanchez、N. Jain和A. Alshawayat对稿件进行了批判性审查并监督了研究过程。所有作者均阅读并批准了最终稿件。