心理健康对复发和/或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受嵌合抗原受体T细胞治疗结局的影响

《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》：Impact of mental health on outcomes of patients with relapsed and/or refractory diffuse large B-cell lymphoma treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy

　　

背景：癌症诊断会造成心理压力，因为与治疗毒性相关的并发症可能带来的痛苦、对治疗无效的恐惧，以及对死亡的恐惧都会带来不确定性。与一般人群相比，癌症患者中精神健康障碍的患病率相对较高。方法：我们进行了一项回顾性队列研究，利用TriNetX研究网络的数据，评估精神健康障碍对接受嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）治疗的复发和/或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后的影响。结果：共有1587名患者符合纳入标准（858例有精神健康诊断，729例无）。按年龄和性别进行倾向性评分匹配后，1320名患者纳入分析（每组660例）。无精神健康障碍患者的1年总生存期（OS）较高（76.0% vs 69.4%，P = 0.004）。与无精神健康障碍的患者相比，有精神健康障碍的患者细胞因子释放综合征（所有级别）发生率较高（35.5% vs 27.6%，P < 0.001），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（所有级别）发生率也较高（16.8% vs 10.1%，P < 0.001）。结论：这些发现强调了在接受CAR T细胞治疗的患者中进行全面精神科评估和管理的重要性。有精神健康障碍的患者可能需要重大帮助来协调医疗服务，以更好地遵循所需的护理管理。未来研究需要有助于确定预防性和实时精神健康干预是否能够改善这些患者的预后。前两位作者共享第一作者身份。引言：嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）治疗是一种革命性疗法，已改善了复发和/或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的预后。[1–3] 三种CAR T细胞产品——axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、tisagenlecleucel和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）——已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于至少2线治疗失败的DLBCL患者的治疗[1–3]；然而，仅有axi-cel和liso-cel获批用于原发性难治性DLBCL患者，或DLBCL在一线治疗12个月内复发的患者。[4,5] 然而，尽管取得了进展，DLBCL或任何其他癌症的诊断往往会带来与诊断、预后以及治疗毒性相关并发症可能带来的痛苦、对治疗无效的恐惧或对死亡的恐惧相关的心理负担。一项使用丹麦国家淋巴瘤登记处患者数据的大型登记研究，纳入了8750名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（DLBCL = 3550例，40.6%），显示这些患者使用精神类药物（抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药）的发生率比性别和年龄匹配的对照队列（丹麦人群43,750人）高出三倍以上（16.4% vs 5.1%，P < 0.01）。[6] 在非霍奇金淋巴瘤组中，DLBCL患者的精神类药物使用发生率为19.7%。[6] 其他研究表明，与一般人群对照组相比，癌症患者中精神健康障碍更为常见，癌症患者报告的12个月患病率高出1.28倍。[7] 作者报告单极性情感障碍（如重度抑郁症，比值比（OR）= 2.07）和恶劣心境（OR = 2.93）的患病率至少高出两倍，而因一般医学状况导致的心理障碍患病率高出三倍以上（OR = 3.31）。总体而言，焦虑障碍未见显著升高（OR = 0.95，95% CI：0.81–1.11）。[7]关于精神健康障碍对癌症治疗后生存的影响，一项使用监测、流行病学和最终结果（SEER）-Medicare数据库的研究显示，在DLBCL诊断前2年内存在抑郁、焦虑或两者并存导致总生存期（OS）较差（5年OS：27% vs 37.4%）。[8] 该研究未评估既往精神健康障碍与专门接受CAR T细胞治疗的DLBCL预后的关联。[8] 这一点很重要，因为CAR T细胞治疗具有独特的毒性谱，特别是与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生有关。我们进行了一项回顾性队列研究，以评估既往精神健康障碍对接受CAR T细胞治疗的R/R DLBCL患者预后的影响。材料与方法：本回顾性队列研究使用了TriNetX研究网络（美国马萨诸塞州剑桥市）的患者数据，该网络包含来自110个医疗保健机构的1.2亿患者的电子病历。数据为去标识化数据，包括人口统计学信息、诊断、操作、用药和实验室检查结果，可通过标准化术语进行检索。所有经确认为R/R DLBCL（ICD-10-CM：C83.3）且于2021年3月至2026年3月期间接受CAR T细胞治疗（CPT：38228，RxNorm：1986438，2476136，1987398）的连续患者均符合纳入条件。根据研究期间是否存在精神健康障碍诊断，将患者分为两组。两组使用倾向性评分按年龄、性别和CAR T细胞产品进行匹配。纳入分析的人口统计学数据包括年龄、性别、种族、民族和婚姻状况。治疗信息包括为R/R DLBCL患者处方的具体CAR T细胞产品，即axicabtagene ciloleucel（RxNorm：1987398）、lisocabtagene maraleucel（RxNorm：2476136）和tisagenlecleucel（RxNorm：1986438）。收集的其他相关信息与抗抑郁药（VA：CN600）或抗精神病药（VA：CN700）的使用有关。精神健康诊断包括以下诊断之一（ICD-10-CM）：焦虑、分离、应激相关、躯体形式及其他非精神病性心理障碍（F40–F48）；情感（心境）障碍（F30–F39）；精神活性物质使用所致精神和行为障碍（F10–F19）；已知生理状况所致精神障碍（F01–F09）；与生理紊乱和身体因素相关的行为综合征（F50–F59）；通常起病于儿童和青春期的行为和情感障碍（F90–F98）；精神分裂症、偏执型、妄想型及其他非情感性精神病障碍（F20–F29）。关注结局包括总生存期（OS）、细胞因子释放综合征（CRS，所有级别）（ICD-10-CM：D89.83）的发生率、CRS（3–4级）（ICD-10-CM：D89.833和D89.834）、ICANS（所有级别）（ICD-10-CM：G92.00）、ICANS（3–4级）（ICD-10-CM：G92.04和G92.03），以及与贫血（ICD-10-CM：D64）、白细胞减少（ICD-10-CM：D72.819）和血小板减少（ICD-10-CM：D69.6）相关的血液学毒性。统计分析：使用卡方检验比较匹配组间患者人口统计学特征、抗抑郁药或抗精神病药服用史以及CAR T细胞治疗情况（分类变量），连续变量使用Mann-Whitney检验。基线特征根据连续变量的中位数和四分位距（IQR）以及分类变量的频率和百分比进行汇总。所有比较P值<0.05被认为具有统计学意义。使用Kaplan-Meier法评估总生存期，并使用对数秩检验评估比较组间总生存期的差异。两组间关注结局的比较结果以风险比/风险度（HR/RR）及95%置信区间表示。所有P值均为双侧。统计分析使用TriNetX平台进行。结果：共有1587名患者符合纳入标准（858例有精神健康诊断，729例无）。倾向性评分匹配后，1320名患者纳入分析（每组660例）。有精神健康障碍诊断的患者中位年龄为67岁，男性占多数（n = 419，63.5%）。大多数患者为白人（n = 571，86.5%）。在民族方面，非西班牙裔/拉丁裔占多数（n = 542，82.1%）。大多数情况下婚姻状况未知或未报告（n = 381，57.8%）。axi-cel是最常处方的CAR T细胞产品（n = 327，49.5%），其次是liso-cel（n = 219，33.3%）。共有271名患者（41.1%）报告使用抗抑郁药，234名（35.5%）在使用抗精神病药。对于无精神健康障碍的组（n = 660），中位年龄为66岁，410例（62.1%）为男性。在该组中，大多数为白人（n = 507，76.8%）和非西班牙裔/拉丁裔（n = 488，73.9%）。axi-cel也是最常处方的CAR T细胞产品（n = 315，47.7%），其次是liso-cel（n = 228，34.5%）。在该组中，80例（12.1%）报告使用抗抑郁药，168例（25.5%）在使用抗精神病药。比较两组时，有精神健康障碍组中白人比例较高（P < 0.001），非西班牙裔/拉丁裔比例也较高（P < 0.001）。相反，无精神健康障碍组中已婚患者比例较高（P < 0.001）。有精神健康障碍组抗抑郁药和抗精神病药的使用显著更高（P < 0.001和P < 0.001）。这些结果汇总于表1。表1 患者、疾病和治疗特征：变量：有精神健康障碍患者（N = 660）/ 无精神健康障碍患者（N = 660）/ P值；中位（四分位距）年龄，年：67（15）/ 66（16）/ 0.44；男性，N（%）：419（63.5%）/ 410（62.1%）/ 0.61；种族：白人571（86.5%）/ 507（76.8%）/ <0.001；黑人/非裔美国人38（5.8%）/ 49（7.4%）/ 0.22；亚裔14（2.1%）/ 44（6.7%）/ <0.001；其他/未知37（5.6%）/ 60（9.1%）/ 0.49；民族：非西班牙裔或拉丁裔542（82.1%）/ 488（73.9%）/ <0.001；西班牙裔或拉丁裔25（3.8%）/ 40（6.1%）/ 0.06；未知/未报告93（14.1%）/ 132（20%）/ 0.004；婚姻状况：已婚192（29.1%）/ 263（39.8%）/ <0.001；从未结婚47（7.1%）/ 57（8.6%）/ 0.31；离异24（3.6%）/ 26（3.9%）/ 0.77；丧偶16（2.4%）/ 15（2.3%）/ 0.86；未知/未报告381（57.8%）/ 299（45.4%）/ <0.001；CAR T细胞产品：axi-cel 327（49.5%）/ 315（47.7%）/ 0.51；liso-cel 219（33.3%）/ 228（34.5%）/ 0.60；tisagenlecleucel 59（8.9%）/ 69（10.5%）/ 0.35；未知/未报告55（8.3%）/ 48（7.3%）/ 0.47；使用抗抑郁药：是271（41.1%）/ 80（12.1%）/ <0.001；使用抗精神病药：是234（35.5%）/ 168（25.5%）/ <0.001。缩写：IQR：四分位距；axi-cel：axicabtagene ciloleucel；liso-cel：lisocabtagene maraleucel。加粗P值表示统计学显著。生存：无精神健康障碍患者的1年总生存期显著更高（76.0% vs 69.4%，HR = 1.42（95% CI：1.12–1.79），P = 0.004）[1]。CRS：有精神健康障碍的患者CRS（所有级别）发生率较高（35.5% vs 27.6%，RR = 1.48（95% CI：1.20–1.82），P < 0.001）。两组均未报告3–4级CRS [表2]。表2 CAR T细胞治疗相关毒性：结局：有精神健康障碍患者（N = 660）/ 无精神健康障碍患者（N = 660）/ 风险比（95% CI）/ P值；CRS（所有级别）234（35.5%）/ 182（27.6%）/ 1.48（1.20–1.82）/ <0.001；CRS（3–4级）0 / 0 / NE / NE；ICANS（所有级别）111（16.8%）/ 67（10.1%）/ 1.66（1.25–2.20）/ <0.001；ICANS（3–4级）73（11.1%）/ 35（5.9%）/ 1.87（1.29–2.72）/ 0.001；贫血256（38.8%）/ 199（30.1%）/ 1.29（1.11–1.50）/ 0.001；白细胞减少63（9.5%）/ 37（5.6%）/ 1.70（1.15–2.52）/ 0.007；血小板减少237（35.9%）/ 157（23.8%）/ 1.51（1.27–1.79）/ <0.001。缩写：CI：置信区间；CRS：细胞因子释放综合征；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征；NE：不可估计；加粗P值表示统计学显著。发热、低氧血症、低血压、托珠单抗使用：如表3所示，有精神健康障碍的患者发热发生率较高（37.9% vs 32.6%，RR = 1.16（95% CI：1.01–1.35），P = 0.04）。低氧血症也是如此（7.65% vs 3.82%，RR = 2.00（95% CI：1.25–1.93），P = 0.003），高血压（16.2% vs 10.4%，RR = 1.56（95% CI：1.17–2.07），P = 0.002）也是如此。有或无精神健康障碍患者之间托珠单抗的使用无差异（41.7% vs 40.7%；RR = 1.03（95% CI：0.90–1.17），P = 0.69）。表3 发热、低氧血症、低血压、托珠单抗使用：结局：有精神健康障碍患者（N = 654）/ 无精神健康障碍患者（N = 654）/ 风险比（95% CI）/ P值；发热248（37.9%）/ 213（32.6%）/ 1.16（1.01–1.35）/ 0.04；低氧血症50（7.65%）/ 25（3.82%）/ 2.0（1.25–1.93）/ 0.003；低血压106（16.2%）/ 68（10.4%）/ 1.56（1.17–2.07）/ 0.002；托珠单抗使用273（41.7%）/ 266（40.7%）/ 1.03（0.90–1.17）/ 0.69；发热或低氧血症或低血压或托珠单抗使用397（60.7%）/ 372（56.9%）/ 1.07（0.98–1.17）/ 0.16。缩写：CI：置信区间；加粗P值表示统计学显著。ICANS：有精神健康障碍的患者ICANS（所有级别）发生率较高（16.8% vs 10.1%，RR = 1.66（95% CI：1.25–2.20），P < 0.001）。3–4级ICANS也是如此（11.1% vs 5.9%，RR = 1.87（95% CI：1.29–2.72），P = 0.001）[表2]。血细胞减少：有精神健康障碍的患者贫血诊断可能性较高（38.8% vs 30.1%，RR = 1.29（95% CI：1.11–1.50），P = 0.001），白细胞减少（9.5% vs 5.6%，RR = 1.70（95% CI：1.15–2.52），P = 0.007），或血小板减少（35.9% vs 23.8%，RR = 1.51（95% CI：1.27–1.79），P < 0.001）[表2]。讨论：本TriNetX数据库分析结果显示，精神健康障碍的存在与接受CAR T细胞治疗DLBCL的患者总生存期相对较低可能有关联 [图1]。我们认为，对CAR T细胞治疗后护理管理依从性降低可能是导致这一不良结果的原因之一。在CAR T细胞接受者中，死亡风险可能源于疾病复发或与免疫抑制和/或持续性B细胞缺失样感染和器官毒性相关的并发症。及时识别这些并发症对于确保及时、适当的治疗和干预至关重要。开放多媒体模态 图1 开放多媒体模态：总生存期。无精神健康障碍患者的1年总生存期（76.0%）与有精神健康障碍患者（69.4%）的总生存期对比，HR = 1.42；95% CI：1.12-1.79，P = 0.004。多项同行评审的出版物已证明，既往精神健康障碍与癌症患者总生存期较差之间存在关联。

Kuczmarski等人利用SEER-Medicare数据库分析了美国67岁及以上DLBCL患者，结果显示存在既往心理健康障碍会导致DLBCL患者的5年总生存期（OS）较差。[8] 其他评估实体肿瘤中这一问题的研究也表明，心理健康障碍的存在与总生存期和癌症特异性生存期的降低相关。[9,10] Iglay等人利用SEER-Medicare数据库分析了美国68岁及以上19,000多名I期、II期和IIIA期乳腺癌女性患者，报告了患有严重精神疾病的患者与非精神疾病患者的全因死亡风险比增加了一倍。[10] 作者还报告了乳腺癌特异性死亡风险比增加20%。[10] 这些发现强调了在接受任何抗肿瘤治疗和/或CAR T细胞治疗的患者中进行全面精神评估和管理的重要性。这是因为患有心理健康障碍的患者，尤其是处于严重程度较高水平的患者，可能需要大量协助来协调医疗服务，以遵守必要的护理管理要求。

我们的研究确定了心理健康障碍的存在与细胞因子释放综合征（CRS，所有分级）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，所有分级及3-4级）发生率较高之间可能存在关联。关于CRS（所有分级），我们的分析显示，患有心理健康障碍的患者的该事件风险比（RR）为1.48。这些结果与Gouni等人先前报告的有一定一致性，他们证明患有心理健康障碍的复发/难治性DLBCL患者发生≥3级CRS的发生率更高（19% vs. 9.4%，P = 0.004）和≥3级ICANS的发生率更高（51% vs. 26%，P < 0.0001）。[11] 这些患者也更可能被处方白介素-1抑制剂，即阿那白滞素（14% vs. 5%，P = 0.0019）和皮质类固醇（65% vs. 46%，P = 0.0001）以管理这些毒性反应。[11] 我们的研究中未观察到3-4级CRS，这一点令人意外，因为这些治疗报告称3-4级CRS的发生率在2%到22%之间，这可能反映了报告不足和/或诊断标准不一致。[1–3] 在真实世界环境中，3-4级CRS的发生率据报道在3%到6%之间。[12,13] 相比之下，对于ICANS的诊断，需要计算免疫效应细胞相关脑病评分（ICE）来确定ICANS分级，因此其报告是现成可得的。[14] 基于此，我们还评估了发热、低氧血症、低血压和托珠单抗的使用情况，因为这些变量与CRS的诊断和治疗相关。患有心理健康障碍的患者发热、低氧血症和低血压的报告发生率更高；然而，两组之间托珠单抗的使用没有差异[表3]。很难绝对确定为什么在两组中托珠单抗的使用率都高于发热率。这可能是由于发热报告不足，或者推测性地，体温未达到定义发热的阈值，但其他体征或症状（如低氧血症或低血压）触发了托珠单抗的处方。我们的数据源不允许我们确定处方的托珠单抗剂量。

值得注意的是，在没有心理健康障碍的组中，12.1%的患者报告使用了抗抑郁药，25.5%的患者报告被处方了抗精神病药物[表1]。虽然我们无法确定处方这些药物的原因，但我们怀疑这可能是由于超说明书使用、分类错误、编码错误或心理健康障碍以外的原因。

我们的分析还显示，患有心理健康障碍的患者贫血、白细胞减少和血小板减少的发生率更高[表2]。然而，我们无法确定这些情况是在CAR T细胞治疗前就已存在，还是作为治疗的后果而出现的。此外，由于缺少这些患者CAR T细胞治疗后的随访时间信息，我们无法确定这些血细胞减少是早期还是晚期。尽管存在所有这些局限性，我们推测由于患有心理健康障碍的患者更可能正在服用抗抑郁药或抗精神病药，这些血细胞减少可能部分可以用多药联合使用的影响或这些药物的独特血液学毒性来解释。基于个体患者数据的分析肯定需要进一步验证这一可能性。

**局限性**

本研究存在若干局限性，主要是由于缺乏个体患者数据以及注册数据的固有局限性。例如，我们承认广泛使用精神科诊断可能定义了一个异质性群体，因此研究结果的普遍性有限。虽然亚组分析可能有助于考虑各种精神障碍的影响，但在TriNetX系统中无法进行此类分析。此外，本文呈现的结果可能受到残余混杂因素和疾病严重程度的影响。我们对比较组按年龄、性别和CAR-T产品进行了匹配。然而，其他若干临床变量，如体能状态、疾病负荷、既往治疗等，可能影响生存和毒性结局，但由于可行性限制，我们无法进行匹配。

**结论**

我们认为本研究结果突出了几个可以整合到患有既往心理健康障碍的DLBCL患者CAR T细胞治疗护理中的机会。例如，在淋巴瘤诊断过程中早期客观地描述心理负担至关重要，以促进更好、更有效的心理社会干预。早期干预可能有助于减轻心理健康障碍对这些患者整体治疗效果可能产生的下游不利影响。这需要血液科医生与其他专科（如心理学和精神病学）以及社会工作者和护理人员之间的密切合作。一项接受CAR T细胞治疗的患者的单中心横断面研究显示，对预后的更强情感应对和更强适应性反应均与较少的心理困扰相关，这突出了开发促进应对这种规定治疗的干预措施的重要性。[15]

虽然这些结果对于明智的决策很重要，但值得注意的是，鉴于研究的回顾性本质，这些发现属于假设生成性而非假设检验性。因此，需要充分统计效力且设计良好的前瞻性研究来确定预防性和实时心理健康干预是否能对患者结局产生有利影响，包括减少治疗相关并发症。这些干预的影响也可以在出院后护理期间进行研究，因为长期并发症的风险仍然令人担忧。

**伦理声明与参与者同意**

不适用

**数据可用性声明**

支持本研究结果的数据可从TriNetX, LLC获取，这是一个全球联邦健康研究网络，提供来自参与医疗保健机构的电子病历访问权限。由于数据使用协议和隐私限制禁止共享个体级别的患者数据，这些数据不公开提供。

符合条件的研究人员可以通过向TriNetX申请（https://www.trinetx.com）获得TriNetX平台的访问权限，需经机构批准并签署数据使用协议。本研究中的分析是在TriNetX平台内使用去标识化的汇总数据进行的，未访问任何受保护的卫生信息。

有关数据和分析方法的更多详细信息可在合理要求下从通讯作者处获取，在TriNetX数据使用政策允许的范围内。

**致谢**

不适用。

**资金支持声明**

不适用。

**出版同意**

作者确认本手稿是原创的，此前未发表过，也未在其他地方考虑发表。所有作者都对这项工作做出了重大贡献，已审阅并批准了手稿的最终版本，并同意提交发表。

**作者贡献**

Mohamed A. Kharfan-Dabaja、Athanasios Tsalatsanis、Julio C. Chavez和Ambuj Kumar提出了研究构思、获取数据、进行了分析并撰写了初稿及后续修订。Mehmet S. Uyanik、Taimur Sher、Hong Qin和Mahmoud Aljurf参与了结果的批判性解读、手稿初稿的撰写和修订。

**利益冲突**

MAK-D报告来自Bristol Myers Squibb和Pharmacyclics的研究/资助支持，以及来自Incyte Corp.的咨询委员会/咨询费用。JCC声明为Kite/Gilead、Abbie/GeMab、Novartis、Genentech、Adicet、Crispr、ADC Therapeutics和BMS提供咨询；来自Kite Pharma、Lilly和GenmAb的酬金；以及来自GenMab、Janssen和Merck的研究支持。HQ声明持有Pepromene Bio, Inc.和Aqualux Inc.的股权。

AT、MSU、TS、MA和AK声明无相关利益冲突。