急性完全睡眠剥夺短暂增加健康成年人血浆总tau但不增加血浆P-tau181

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Acute total sleep deprivation transiently increases plasma total tau but not plasma P-tau181 in healthy adults

　　

背景：睡眠剥夺是阿尔茨海默病（AD）的一种可调控风险因素。血浆淀粉样蛋白-β（Aβ）和磷酸化tau（P-tau）与脑内AD病理密切相关，并作为外周生物标志物。研究人员先前研究表明，急性睡眠剥夺可升高健康成年人血浆Aβ₄₀水平。在此，研究人员开展了一项探索性分析，以检验睡眠剥夺及后续恢复对血浆总tau（T-tau）和P-tau₁₈₁水平的影响。方法：20名健康成年人接受了24小时完全睡眠剥夺，随后进行白天小睡和整夜恢复。在12个预设时间点采集静脉血。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆T-tau和P-tau₁₈₁。结果：睡眠剥夺24小时后，血浆T-tau升高35.09%（P = 0.018），睡眠恢复后降低37.78%（P = 0.005）。T-tau的升高与清醒持续时间呈正相关（β = 0.629，P < 0.001）。相比之下，在当前实验条件下，未检测到睡眠剥夺或恢复对血浆P-tau₁₈₁的显著变化。结论：在24小时睡眠剥夺随后恢复睡眠的实验方案下，本探索性研究在健康年轻成年人中观察到血浆T-tau（而非P-tau₁₈₁）的短暂升高。这些发现表明，涉及短期睡眠缺失的状况与神经元活性的非特异性血浆标志物的波动相关。

**论文解读：急性睡眠剥夺对血浆tau标志物的动态影响及其在阿尔茨海默病风险研究中的意义**

**研究背景与问题**
阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其全球患病率预计在2050年前将增长三倍以上。AD的病理特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和细胞内tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结，最终驱动神经退行性变和认知下降。近年来，血浆生物标志物因其无创、低成本、易于推广的特点，成为AD病理检测的重要替代工具。血浆总tau（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）水平与脑内AD病理相关，但T-tau作为非特异性标志物，可在急性神经元应激或损伤时升高，而P-tau₁₈₁则更特异性地反映AD神经纤维病理。睡眠剥夺已被确认为AD的重要可调控风险因素，动物实验和临床研究均显示睡眠缺失可影响脑脊液（CSF）和间质液（ISF）中Aβ和tau的水平。然而，关于睡眠剥夺对血浆tau动态变化的影响尚不完全清楚，尤其是既往研究多局限于少数时间点采样，或采用可能干扰正常睡眠节律的密集采血方案。因此，本研究旨在通过24小时完全睡眠剥夺后恢复睡眠的严格实验方案，系统评估血浆T-tau和P-tau₁₈₁的时序变化，为理解睡眠缺失与AD风险之间的关联提供探索性证据。该论文发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。

**主要关键技术方法**
本研究为一项基于既往注册临床试验（ChiCTR-OIC-16007975）的二次分析，样本来源于20名认知正常的健康年轻成年人（平均年龄27.3±3.4岁，男性11例，女性9例）。参与者首先经历1天实验室适应，随后进行24小时完全睡眠剥夺（08:00至次日08:00），期间通过持续监督和非剧烈活动（如棋类游戏、对话、观看电影）确保清醒，每30分钟进行简单提问确认警觉性。睡眠恢复阶段包括两个白天小睡（09:00-11:00和13:00-15:00）和一次整夜恢复睡眠（22:00至次日08:00）。在12个预设时间点（每4小时一次，避免干扰恢复睡眠）采集静脉血，血浆经离心后保存于-80℃。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）分别检测T-tau（检测范围31.2-2,000 pg/mL，灵敏度<12.8 pg/mL）和P-tau₁₈₁（检测范围2-64 pg/mL，灵敏度<0.98 pg/mL），每名参与者所有样本在同一板内测定以减少批间变异。统计分析采用线性混合效应模型（LMM）和重复测量方差分析（RM-ANOVA），并评估清醒持续时间与血浆tau水平的关联。

**研究结果**
**3.1 研究参与者临床特征**
20名参与者（男性55%，女性45%）平均年龄27.3±3.4岁，体质指数（BMI）20.9±2.4 kg/m²，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）中位数6.0（范围5.0-7.0），中文简易精神状态检查（CMMS）中位数30（范围28-30）。所有12个时间点总体平均血浆T-tau为41.4±13.1 pg/mL，P-tau₁₈₁为33.2±10.1 pg/mL。

**3.2 睡眠剥夺后血浆tau水平的变化**
线性混合效应模型显示，T-tau存在显著的时间主效应（F=3.083，P=0.001）。睡眠剥夺后（次日08:00）T-tau达到峰值，较基线（首日08:00）升高14.5 pg/mL（95% CI: 1.1-27.9，P=0.018，Cohen’s d=0.87），相当于升高35.09%。睡眠恢复后（第三日08:00）T-tau较睡眠剥夺后降低15.6 pg/mL（95% CI: -28.8至-2.5，P=0.005，Cohen’s d=1.49），降幅达37.78%。对于P-tau₁₈₁，尽管时间主效应达到统计学显著性（F=1.951，P=0.034），但经Bonferroni校正后所有成对比较均未达到显著（所有校正P>0.05），表明仅存在微弱的生理性昼夜波动，而非对睡眠缺失的特异性反应。

**3.3 血浆tau水平与清醒持续时间的关系**
在24小时睡眠剥夺阶段，线性混合效应模型显示，T-tau与清醒持续时间呈正相关：每延长1小时清醒，T-tau平均增加0.629 pg/mL（β=0.629，95% CI: 0.375-0.884，P<0.001）。相比之下，P-tau₁₈₁与清醒持续时间无显著关联（β=0.148，95% CI: -0.075至0.372，P=0.192）。

**3.4 敏感性分析**
采用温室-盖瑟校正（Greenhouse-Geisser）的重复测量方差分析（RM-ANOVA）验证了主要结果：T-tau的时间效应显著（F(5.824, 110.648)=4.385，P=0.001，偏η²=0.188），睡眠恢复后与睡眠剥夺后的比较依然显著（P<0.001），但基线与睡眠剥夺后的比较在校正后未达显著（P=0.066），表明该对比在更保守的检验中需谨慎解读。P-tau₁₈₁的RM-ANOVA时间效应显著（F(5.870, 111.538)=2.961，P=0.011，偏η²=0.085），但成对比较均无显著差异，进一步支持P-tau₁₈₁无显著变化的结论。

**讨论与结论**
本探索性研究在20名健康年轻成年人中观察到，24小时完全睡眠剥夺后血浆T-tau短暂升高，且与清醒持续时间正相关，恢复睡眠后回降至基线水平；而血浆P-tau₁₈₁未出现显著变化。这些结果与既往研究一致：睡眠剥夺可升高CSF和ISF中tau水平，但血浆T-tau的升高可能源于神经元持续高活动性导致的tau释放增加，而非清除障碍（外周半衰期仅数分钟）。动物实验表明，神经元活动可快速升高细胞外tau；此外，睡眠剥夺可能触发神经炎症和周围炎症反应，导致CNS和外周组织非特异性释放T-tau。恢复睡眠后T-tau下降则与慢波睡眠促进tau清除的机制相符。与之对比，P-tau₁₈₁的稳定性可能缘于其低个体内变异性和对昼夜节律的鲁棒性，以及睡眠剥夺可能损害类淋巴系统功能从而减少P-tau向血液的流出。本研究局限性包括：样本量较小（n=20），参与者为年轻健康人群，结果外推性有限；ELISA敏感性低于Simoa等先进平台；睡眠状态仅通过行为监测而非多导睡眠图（PSG）或脑电图（EEG）确认；缺乏平行正常睡眠对照和客观昼夜节律标记物（如褪黑素）。研究结论：在24小时睡眠剥夺后恢复睡眠的实验方案下，健康年轻成年人的血浆T-tau（而非P-tau₁₈₁）表现出与清醒相关的短暂波动，提示短期睡眠缺失可影响神经元活性的非特异性血浆标志物，但未建立与AD病理的因果联系。在临床和研究情境中解释血浆T-tau水平时，应考虑近期睡眠史。