血清IL-18和IL-37水平升高及其与儿童癫痫发作负担的关联

《Frontiers in Immunology》：Elevated serum IL-18 and IL-37 levels and their association with seizure burden in paediatric epilepsy

　　

摘要背景：神经炎症（neuroinflammation）越来越被认为是癫痫发生（epileptogenesis）和癫痫进展的关键因素。白细胞介素-18（IL-18），一种白细胞介素-1家族（interleukin-1 family）的促炎细胞因子，与癫痫易感性有关，而白细胞介素-37（IL-37）作为IL-18驱动反应的天然抗炎调节剂。然而，IL-18/IL-37轴在儿童癫痫中的作用尚不清楚。目的：本研究旨在评估血清IL-18和IL-37水平，并检查它们与儿童癫痫发作负担（seizure burden）的关联。方法：共纳入117名癫痫儿童和53名年龄和性别匹配的健康对照。使用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）测量血清IL-18和IL-37浓度。通过等位基因特异性聚合酶链反应（allele-specific polymerase chain reaction, AS-PCR）分析IL-18和IL-37基因多态性。结果：与对照组相比，癫痫患者的IL-18和IL-37水平均显著升高，在高癫痫发作频率的儿童中观察到最高浓度（与对照组相比：IL-18 p = 0.0022；IL-37 p ≤ 0.0050）。IL-18和IL-37浓度之间观察到强正相关（R = 0.75, p < 0.0001）。细胞因子水平与癫痫病程、末次发作时间或其他临床参数之间未发现显著关联。基因多态性在患者和对照组之间无显著差异。结论：研究人员的发现表明IL-18和IL-37与癫痫发作负担相关，并可能代表儿童癫痫患者有前景的候选生物标志物。然而，这些发现应被视为初步结果，并需要在更大规模的独立纵向研究中得到确认。据研究人员所知，这是首个评估癫痫患者血清IL-37浓度的临床研究。

神经炎症（neuroinflammation）在癫痫发生（epileptogenesis）和进展中的作用日益受到关注，但白细胞介素-1家族（interleukin-1 family）中的促炎因子白细胞介素-18（IL-18）与抗炎调节因子白细胞介素-37（IL-37）在儿童癫痫（paediatric epilepsy）中的关联尚不明确。现有研究多聚焦于成人，儿童数据稀缺，且IL-37在癫痫中从未被临床评估。因此，研究人员开展了一项前瞻性单中心观察性研究，旨在评估血清IL-18和IL-37水平及其与癫痫发作负担（seizure burden）的关系，并探索基因多态性（gene polymorphisms）的潜在影响。该研究发表于《Frontiers in Immunology》，首次提供了IL-37参与儿童癫痫的临床证据，提示IL-18/IL-37轴可能成为评估癫痫发作负担的候选生物标志物（biomarker），为神经炎症靶向治疗提供了新方向。

研究人员采用的关键技术方法包括：从波兰格但斯克医科大学发育神经病学诊所（Developmental Neurology Clinic）招募117名癫痫患儿（按发作频率分为高频率组P、低频率组S、无发作组B）和53名健康对照（Z组）；通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）测定血清IL-18和IL-37浓度；运用等位基因特异性聚合酶链反应（allele-specific polymerase chain reaction, ARMS-PCR）分析IL-18基因启动子-137G/C多态性和IL-37基因rs3811047多态性；通过Spearman相关系数、Kruskal-Wallis检验及多元线性回归（multiple linear regression）进行统计分析。

**3.1 研究人群特征**：最终纳入170名儿童（91名男性，53.5%），包括53名健康对照和117名癫痫患儿（P组31例、S组53例、B组33例）。各组在年龄、性别上无显著差异，但癫痫病程、发作频率、智力障碍比例及抗癫痫药物（anti-seizure medications, ASMs）数量在亚组间存在显著差异。

**3.2 基于发作负担的临床特征**：末次发作间隔从P组（7.9±17.5天）到B组（912±549天）逐渐延长，发作频率在P组高达168.6±336.6次/月，B组为0次/月。智力障碍在P组最普遍（74.2%），对照组最低（3.8%）。ASMs数量在P组最高（2.45±0.72），且氯巴占（clobazam）使用在P组和S组更常见。

**3.3 抗癫痫药物与细胞因子水平的关联**：接受丙戊酸（valproic acid, VPA）治疗的患儿血清IL-37水平显著降低，接受卡马西平（carbamazepine, CBZ）治疗的患儿IL-37水平显著升高，而IL-18水平不受这些药物影响。

**3.4 血清IL-18和IL-37水平**：与对照组相比，癫痫组IL-18均值（54.84±70.19 pg/mL vs 20.92±31.73 pg/mL, p=0.00063）和IL-37均值（31.18±40.51 pg/mL vs 7.17±14.86 pg/mL, p<0.0001）均显著升高。

**3.5 细胞因子水平与发作负担**：IL-18和IL-37浓度与发作负担相关，P组最高，B组最低。IL-18在亚组间差异显著（p=0.0010），对照组与P组（p=0.002）和S组（p=0.017）相比显著更低。IL-37在亚组间差异显著（p<0.0001），对照组与P组（p<0.005）和S组（p<0.0001）相比显著更低。

**3.6 相关性分析**：IL-18与IL-37血清浓度呈强正相关（Spearman ρ=0.751, p<0.001），Goodman-Kruskal Gamma和Kendall’s Tau也证实了这种显著正相关。

**3.7 多变量分析**：多元线性回归显示，高发作频率（≥8次/月）与IL-18升高独立相关（B=27.66, p=0.031），男性与IL-18降低独立相关（B=-13.57, p=0.041）。高发作频率与IL-37升高独立相关（B=9.76, p=0.037），智力障碍与IL-37降低独立相关（B=-8.51, p=0.045）。

**3.8 基因多态性**：IL-18 -137G/C和IL-37 rs3811047基因型分布在亚组间无显著差异，且与血清细胞因子浓度无显著关联。

讨论部分总结了IL-18在癫痫中的促炎作用及IL-37作为抗炎调节剂的双重角色，指出IL-18/IL-37的强正相关可能反映代偿性抗炎反应，但尚需纵向研究验证。研究结论翻译如下：该研究显示，儿童癫痫患者的血清IL-18和IL-37浓度显著升高，且在发作负担更重的患者中水平最高。这两种细胞因子之间的强正相关可能反映了协调的炎症调控。IL-18/IL-37轴可能代表儿童癫痫中与发作负担相关的有前景的候选生物标志物。然而，这些发现应结合研究的横断面设计和患者队列的异质性进行解读，需要进一步的独立纵向验证研究来阐明这些细胞因子的时间动态，并确定其在评估发作负担和预测治疗反应中的临床实用性。