金属和金属混合物与多巴哥健康研究中非洲裔加勒比妇女子宫肌瘤患病率的相关性

《Frontiers in Reproductive Health》：Metals and metal mixtures associated with the odds of uterine fibroid prevalence among African Caribbean women in the Tobago Health Study

　　

子宫肌瘤是子宫壁最常见的良性平滑肌肿瘤，是子宫切除术的主要指征。尽管常见风险因素包括非洲血统、家族史、肥胖和月经初潮早，但暴露于非必需金属是一个新兴风险因素，此前未在加勒比人群中研究。在本横断面研究中，研究人员基于前瞻性多巴哥健康研究（Tobago Health Study）的样本，评估了441名女性（40–87岁）尿液中金属和金属混合物的浓度与自我报告子宫肌瘤患病率之间的关联。研究人员使用逻辑回归（logistic regression）估计六种金属（非必需金属——砷（arsenic, As）、镉（cadmium, Cd）和铅（lead, Pb）；必需金属——铜（copper, Cu）、锰（manganese, Mn）和锌（zinc, Zn））单独及作为混合物与子宫肌瘤风险的相关性。模型调整了尿肌酐（creatinine）、年龄、体重指数（body mass index, BMI）、教育程度和活产次数。研究人员使用加权分位数和回归（weighted quantile sum regression, WQS）评估金属混合物的效应。子宫肌瘤患病率为48.3%。在调整模型中，每10倍增加（μg/L）尿总砷（total arsenic）、二甲基砷酸（dimethylarsinic acid, DMA）和砷甜菜碱（arsenobetaine）浓度分别与子宫肌瘤风险增加61%、84%和38%相关（β: 1.61; 95% CI: 1.04, 2.53）、（β: 1.84; 95% CI: 1.11, 3.09）和（β: 1.38; 95% CI: 1.05, 1.82）。其他金属与子宫肌瘤风险无显著关联。研究人员未观察到金属混合物与子宫肌瘤风险之间的显著关联。在非洲裔加勒比女性队列中，尿砷和砷代谢物（arsenical metabolites）与较高的子宫肌瘤风险相关。提高对砷和金属暴露的认识是明智的，需要进一步纵向研究来重复本研究发现，并为保护女性健康的公共卫生政策提供信息。

**论文解读：金属及金属混合物暴露与非洲裔加勒比妇女子宫肌瘤患病率的相关性——基于多巴哥健康研究**

**研究背景与问题**
子宫肌瘤（uterine fibroids）是育龄期女性最常见的良性子宫平滑肌肿瘤，可导致生活质量下降，并成为子宫切除术的首要原因。已知风险因素包括非洲血统、家族史、肥胖、早期月经初潮等。然而，环境暴露，尤其是非必需金属（如砷、镉、铅）的暴露，作为新兴风险因素日益受到关注。既往流行病学研究提示，非必需金属可能通过干扰雌激素受体信号通路、诱导氧化应激等机制促进肌瘤发生。但针对加勒比地区非洲裔人群的研究极为匮乏，而该地区因饮食、工业化和环境特点（如海产品摄入、矿业污染等）可能具有独特的金属暴露模式。此外，多巴哥健康研究（Tobago Health Study, THS）中女性尿镉和锌水平高于全球其他人群，提示该地区金属暴露负担可能更重。因此，本研究旨在评估非洲裔加勒比女性尿液中金属（单独及混合物）与子宫肌瘤患病率之间的横断面关联，以填补该领域在加勒比人群中的证据空白。研究发表于《Frontiers in Reproductive Health》。

**研究内容与结论**
研究人员基于THS前瞻性队列的横断面样本，纳入441名40–87岁非洲裔加勒比女性，检测其尿液中六种金属（非必需金属：砷、镉、铅；必需金属：铜、锰、锌）及砷形态（包括无机砷iAs、二甲基砷酸DMA、单甲基砷酸MMA、砷甜菜碱等）的浓度。通过逻辑回归分析单一金属与子宫肌瘤患病率的关联，并采用加权分位数和回归（WQS）评价金属混合物的联合效应。结果显示，子宫肌瘤患病率为48.3%。在调整潜在混杂因素后，尿总砷、DMA和砷甜菜碱浓度每增加10倍，子宫肌瘤风险分别增加61%、84%和38%（统计学显著）。镉、铅、铜、锰、锌与肌瘤风险无显著关联，但镉和铅的点估计呈正向趋势，铜和锌呈负向趋势。金属混合物的WQS分析未发现显著联合效应，但个别金属的权重方向与假设一致。结论：尿砷及其代谢物（尤其是DMA）与非洲裔加勒比妇女子宫肌瘤患病率升高相关，提示砷暴露可能是该人群肌瘤发生的危险因素。

**主要技术方法**
1. **研究队列与样本来源**：基于多巴哥健康研究（THS）中的女性子队列，2019–2020年招募，纳入441名40–87岁非洲裔加勒比女性，排除缺少子宫肌瘤病史或活产次数数据的参与者。
2. **金属暴露评估**：采用电感耦合等离子体串联质谱法（ICP-MS/MS）测定尿总砷、镉、铅、铜、锰、锌浓度；采用高效液相色谱-ICP-MS/MS（HPLC-ICP-MS/MS）对砷进行形态分析，分离无机砷（iAs）、二甲基砷酸（DMA）、单甲基砷酸（MMA）和砷甜菜碱。暴露浓度以μg/L表示，并调整尿肌酐作为稀释指标。
3. **统计分析**：使用逻辑回归评估单一金属（log₁₀转换）与肌瘤风险的关联，调整年龄、BMI、教育程度、活产次数和尿肌酐；使用加权分位数和回归（WQS）评估金属混合物（双向方向）的联合效应；使用贝叶斯核机器回归（BKMR）评估非线性关系和交互作用。

**研究结果**
**3.1 参与者人口学特征与金属描述性统计**
参与者平均年龄55.6±8.6岁，平均BMI 31.0±5.7 kg/m²，子宫肌瘤患病率48.3%。尿金属几何均值：总砷34.7 μg/L，砷甜菜碱13.0 μg/L，DMA 8.67 μg/L，MMA 1.19 μg/L，iAs 0.625 μg/L，∑iAsM 9.02 μg/L，镉0.734 μg/L，铅0.857 μg/L，铜13.8 μg/L，锰0.268 μg/L，锌627 μg/L。患有肌瘤者总砷和砷甜菜碱浓度显著高于无肌瘤者（Wilcoxon检验，p<0.05）。

**3.2 单一金属与肌瘤风险的关联**
调整后逻辑回归显示，每10倍增加log尿总砷浓度与肌瘤风险升高61%相关（OR=1.61, 95% CI: 1.04–2.53）；DMA和砷甜菜碱分别与风险升高84%（OR=1.84, 95% CI: 1.11–3.09）和38%（OR=1.38, 95% CI: 1.05–1.82）相关。iAs、MMA、∑iAsM、镉、铅、铜、锰、锌的关联均未达统计学显著，但镉、铅的OR点估计>1（分别为2.03和2.42），铜、锌<1（分别为0.55和0.67）。

**3.3 WQS和BKMR分析**
WQS正相指数（pWQS）每增加四分位数，肌瘤风险升高33%（OR=1.33, 95% CI: 0.92–1.93），未达显著；负相指数（nWQS）每增加四分位数，风险降低5%（OR=0.95, 95% CI: 0.62–1.44），亦不显著。各金属权重方向与假设一致（砷、镉、铅正向权重较高，铜、锌负向权重较高）。BKMR未发现非线性关系或交互作用。

**讨论与结论**
**讨论总结**：本研究首次在非洲裔加勒比女性中评估了金属及砷形态与子宫肌瘤的关联。尿总砷、DMA和砷甜菜碱与肌瘤风险升高显著相关，效应量（61%–84%）与既往研究（如美国NHANES、尼日利亚病例对照研究）中血液镉、铅的效应大小可比。砷甜菜碱虽常被视为鱼类摄入的无毒标志物，但近年研究提示其可能部分转化为DMA等毒性代谢物，并可能与高血压等健康结局相关，故需谨慎解释。镉和铅的点估计呈正向趋势，铜和锌呈负向趋势，均与既往研究一致，但未达统计学显著，可能与样本量有限或金属暴露水平较低有关。金属混合物WQS分析的阴性结果提示可能存在独立效应而非联合效应，或统计效力不足。研究局限性包括：横断面设计无法推断因果、子宫肌瘤为自我报告（可能低估患病率）、缺乏绝经状态数据、尿砷反映近期暴露而非肌瘤发展关键窗口期等。未来需开展纵向研究、纳入超声确诊的肌瘤信息、评估砷形态与肌瘤的关联，并探索金属通过雌激素受体信号、氧化应激等途径的毒理学机制。

**研究结论（翻译自原文4.6节）**：本研究建立在并支持既往有限的流行病学发现之上，即砷（尤其是DMA），以及可能的镉和铅暴露，可能促进子宫肌瘤的发生。研究人员谨慎解读的结果表明，尿总砷、DMA和砷甜菜碱浓度（反映近期暴露）与多巴哥妇女子宫肌瘤风险升高之间存在提示性关联。与其他研究类似，研究人员也观察到镉和铅的长期暴露负担与肌瘤风险升高、锌和铜与风险降低的提示性趋势。提高对非必需金属暴露的认识是明智的，可为保护女性健康的指导方针和政策提供信息。本研究有助于增强多巴哥及其他非洲裔加勒比人群（通常被低估）的研究代表性，并支持关于非必需金属在肌瘤病因中作用的文献体系。