肠道菌群驱动的马尿酸水解通过抑制 NK 细胞活性促进胰腺肿瘤发生

《Journal of Translational Medicine》：Gut microbiota-driven hippuric acid hydrolysis promotes pancreatic tumorigenesis by suppressing NK cell activity

　　

摘要

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的恶性肿瘤之一，其特征是缺乏有效的早期检测手段、存在深度免疫抑制微环境以及对当前疗法的反应性较差。新兴证据表明，肠道菌群及其代谢物在胰腺肿瘤发生中起重要作用。从胰腺癌前病变脱落的糖蛋白可能会影响肠道菌群的组成及其代谢物。

方法

我们建立了胰腺癌前病变小鼠模型，并进行整合粪便宏基因组测序和非靶向代谢组学分析，以表征菌群组成和代谢物变化。此外，我们使用患者的血浆样本、体外细胞毒性实验以及体内原位胰腺肿瘤模型、粪便微生物群移植和胰腺匀浆灌胃来评估菌群和代谢物变化的影响。并且我们进行了 RNA 测序、qPCR、ELISA、流式细胞术、分子对接和表面等离子体共振，以进一步探索其机制。

结果

我们鉴定出马尿酸是一种关键的微生物来源代谢物，在胰腺肿瘤发生期间显著减少，这与受抑制的抗肿瘤免疫和增强的 PDAC 进展有关。这种减少与携带马尿酸水解酶的菌群富集有关，并与 PDAC 患者的不良预后相关。在机制上，马尿酸激活了 IL-21R–STAT3–TBX21 信号轴，促进细胞毒性效应分子（包括颗粒酶 B 和穿孔素）的表达，从而增强 NK 细胞的细胞毒性。分子对接和表面等离子体共振分析进一步表明马尿酸与 IL-21R 之间存在直接相互作用。

结论

综上所述，我们的研究揭示了一个以前未被认识到的涉及 PDAC-肠道菌群 - 马尿酸-NK 细胞 -PDAC 轴的正反馈调节环路，并强调了肠道菌群及其代谢物在胰腺肿瘤发生中的关键作用。