综述：围绝经期的代谢变化与营养建议

《Current Nutrition Reports》：Metabolic Changes of Perimenopause and Nutritional Advice

　　

综述目的：围绝经期是激素波动期，与代谢和心血管代谢风险的临床相关变化相关。除了血管舒缩症状（vasomotor symptoms, VMS）、睡眠障碍和身体成分变化外，从生殖晚期到绝经早期过渡的特征是生理改变，这些改变可能先于代谢综合征（metabolic syndrome, MS）的正式诊断阈值。然而，筛查和风险分层通常以绝经后基准为依据，可能延迟识别高风险个体。最新发现：越来越多的证据支持早期关注围绝经期心血管代谢恶化的动态指标。生活方式干预，以及对于特定个体，激素替代疗法（menopausal hormone therapy, MHT）可能减缓进展，但仍存在重要不确定性，包括精准营养方法和基因型指导策略的长期有效性。总结：此叙述性综述总结了整个绝经过渡期的生理变化，并评估了可能减轻不良代谢轨迹的营养和生活方式干预。

引言
围绝经期在临床和研究中常被视为一个由末次月经标记的离散终点，之后心血管和代谢风险增加，但这一框架可能掩盖更早的动态阶段，即围绝经期，其中症状出现且心血管代谢轨迹可能开始改变。

绝经的临床定义
生殖衰老阶段研讨会（STRAW+10）描述了从生殖晚期到绝经早期的月经、生殖和激素变化，这些阶段构成绝经过渡期，即围绝经期，通常持续4-8年，其特征为激素变异性，包括间歇性雌二醇（E2）激增和进行性孕酮撤退。此阶段可能代表一个独特的代谢过渡期，增加后续血糖异常、脂肪性肝病和心血管疾病的风险，即使无明显临床症状。生殖晚期（LRS）伴有内分泌变化，如抑制素B和抗苗勒管激素下降，导致生育力降低。围绝经期雌二醇、孕酮和卵泡刺激素（FSH）波动，导致月经周期模式进行性改变，且存在显著个体差异。绝经回顾性定义为连续12个月无月经，平均年龄51.4岁。

围绝经期的躯体症状
围绝经期涉及多系统症状：中枢神经系统表现包括血管舒缩症状（VMS），源于下丘脑体温调节控制改变；雌激素波动影响神经递质如5-羟色胺和γ-氨基丁酸（GABA），与情绪、睡眠、认知和性健康变化相关。雌激素下降导致身体成分变化，包括骨吸收加速、骨密度降低、肌肉量减少和骨关节炎症状进展。雌二醇波动可能缩小热中性区，引起血管舒缩症状并碎片化睡眠。雌激素降低和FSH升高与睡眠质量差和效率降低相关。胶原蛋白减少和雌激素/雄激素比例变化导致皮肤和毛发改变。泌尿生殖组织对雌激素敏感，减少导致阴道干涩、性交痛、泌尿症状和尿路感染易感性增加。睡眠障碍如失眠常见，围绝经期女性睡眠问题风险是绝经前女性的1.5倍，且持续至绝经后，与体重增加、肥胖、代谢紊乱、2型糖尿病和心血管疾病相关。

围绝经期症状和代谢风险的生理基础
激素纽带：雌激素、炎症和脂肪功能障碍
围绝经期核心特征是激素波动，与代谢变化相关。雌激素受体-α（ERα）在骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的信号传导反应性降低，导致相对激素抵抗状态。孕酮下降减少抗炎信号，促进内脏脂肪组织（VAT）扩张，即使总体重无大变化。肥大的内脏脂肪细胞增加游离脂肪酸（FFA）向门静脉循环的输送，促进巨噬细胞向促炎表型极化，升高白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），加剧胰岛素信号传导障碍。

系统代谢恶化：能量消耗和代谢灵活性
前瞻性队列数据显示，围绝经过渡期伴随胰岛素刺激的葡萄糖处置能力急剧下降，独立于年龄和体重指数（BMI）。机制包括骨骼肌糖原合成减少、肝脏葡萄糖产生抑制受损和胰腺β细胞功能恶化。空腹血糖在晚围绝经期前常保持正常，而餐后血糖波动和空腹胰岛素水平可能早期升高。稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）被提出作为更敏感的标志物，但尚未达成使用共识。围绝经过渡期还伴随致动脉粥样硬化血脂谱转变：总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇降低，独立于年龄和肥胖。非靶向代谢组学研究显示支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）和芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）升高，与未来胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。静息代谢率随年龄下降，但围绝经期激素波动是否独立影响能量代谢尚存争议，部分研究显示调整年龄和身体成分后无显著独立效应。身体成分发生重构：内脏脂肪组织在末次月经前2年每年增加约8.2%，之后每年增加5.8%；绝经后女性内脏脂肪面积比绝经前大26.9 cm2，腰围大4.63 cm。瘦体重从过渡前每年+0.2%变为过渡期每年-0.2%，平均损失约0.2 kg。骨密度下降，股骨颈和腰椎骨丢失加速。这些变化导致代谢综合征患病率升高，绝经后女性患病率为37.2%，是绝经前女性的1.5-4倍。雌激素撤退与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和血管平滑肌张力增加相关，可能独立于肥胖导致血压升高，心血管疾病风险标志物（如冠状动脉钙化、颈动脉内膜中层厚度、射血分数保留的心力衰竭）在围绝经期增加。

脑代谢与神经内分泌整合
围绝经期代谢后果可扩展至中枢神经系统。正电子发射断层扫描（PET）研究显示围绝经期脑葡萄糖利用减少，尤其在富含雌激素受体的下丘脑、海马和前额叶皮层，同时伴有小胶质细胞激活和中枢促炎细胞因子升高，可能导致疲劳、睡眠障碍和认知症状。下丘脑整合外周代谢信号（如瘦素、胰岛素、饥饿素）与神经内分泌输出（如促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素），其信号传导破坏可能影响食欲调节、内脏肥胖和皮质醇动力学，进而损害外周胰岛素敏感性。

应对围绝经期代谢变化的营养策略
膳食策略
围绝经期是活跃的激素介导代谢状态，生活方式干预常作为初始管理。地中海饮食模式研究最为一致，欧洲绝经与雄激素学会（EMAS）立场声明指出，坚持地中海饮食可改善中年女性血管舒缩症状、情绪和抑郁症状，可能通过抗炎、改善胰岛素敏感性和神经血管调节。单纯热量限制可能不足以改善所有个体的代谢灵活性，而结合适度能量亏缺（约300-500 kcal/天）、富含不饱和脂肪酸和纤维的膳食模式以及充足蛋白质摄入，可改善内脏肥胖和胰岛素敏感性。间歇性禁食（如限时进食，TRE）联合运动可改善绝经症状和生活质量，体重和代谢益处与绝经前女性相似。

蛋白质摄入
围绝经期和绝经后瘦体重丢失增加了对蛋白质摄入的关注。欧洲骨质疏松和骨关节炎临床与经济学会（ESCEO）及欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）推荐健康老年人每日摄入1.0-1.2 g/kg体重蛋白质，并分布至每餐20-25 g优质蛋白以支持肌肉蛋白合成。富含亮氨酸的蛋白质来源（如乳制品、鸡蛋、豆类和鱼类）受到强调，抗阻运动可增强膳食蛋白的合成代谢反应。蛋白质摄入必须结合体力活动以维持或增加肌肉量，结合抗阻训练和有氧运动（包括高强度间歇训练）可改善代谢灵活性和餐后脂质处理。

膳食纤维
新兴胃肠病学证据支持肠道生理与围绝经期代谢失调之间的双向关系。绝经与肠道动力、微生物群组成和肠道屏障功能变化相关，可能通过雌激素组（estrobolome）影响循环雌激素生物利用度和代谢风险。人群水平上，较高膳食纤维摄入与较低代谢综合征风险和死亡率相关。在美国国家健康与营养调查（NHANES）分析中，每增加1 g/1000 kcal纤维密度，代谢综合征风险降低4%，部分由炎症标志物介导。纤维摄入高于7.9 g/天与较低全因和心血管死亡率相关。推荐摄入量为21-25 g/天，来自豆类、全谷物、蔬菜和水果等全食物来源。

酒精
适量饮酒（女性10-14 g/天，男性20-28 g/天，约女性1杯/天，男性1-2杯/天）传统上被认为是地中海饮食的特征，但现因健康风险证据而受到质疑。高酒精摄入与更差的绝经特异性生活质量评分相关，加重血管舒缩症状，而轻至中度摄入关联不明确。即使轻至中度饮酒也与女性乳腺癌风险逐渐增加相关，机制可能在于酒精提高雌二醇和睾酮水平，降低性激素结合球蛋白，从而增加乳腺癌风险。

微量营养素
钙和维生素D：围绝经过渡期骨丢失加速强调钙和维生素D摄入的重要性。指南推荐绝经后女性总钙摄入量约1000-1200 mg/天（首选膳食来源），维生素D摄入量600-1000 IU/天。胆钙化醇（维生素D3）优于麦角钙化醇（D2）以维持血清25-羟基维生素D浓度。钙加维生素D补充对骨密度有适度益处，但并非所有绝经后女性均推荐常规补充，需注意高剂量补充与肾结石风险相关。
维生素K：维生素K2（甲萘醌类）参与骨钙素和基质Gla蛋白的γ-羧化，影响骨矿化和血管钙化。2022年荟萃分析显示维生素K2补充可轻度改善腰椎骨密度（平均差异1.02%），但骨折减少证据不一致。一项为期3年的随机试验在骨量减少的绝经后女性中未发现甲萘醌-7（375 μg/天）联合钙和维生素D能预防骨密度丢失，且多数获益研究在日本进行，可推广性有限。
镁：镁在骨代谢和维生素D活化中发挥作用，约60%储存于骨骼，影响破骨细胞和成骨细胞活性。许多女性镁摄入低于推荐膳食摄入量（RDA）。较高镁摄入与较高骨密度相关，但初始队列研究未发现与骨折风险降低相关。近期小规模研究显示补充镁对骨密度和降低骨折风险有益，但仍需更大规模临床试验。

其他补充剂
植物性和非药物补充剂在围绝经期症状管理中常见，但证据基础异质性大。大豆异黄酮作为选择性雌激素受体调节剂，对血管舒缩症状的疗效在Cochrane分析中未得到确证，但富含染料木黄酮的大豆提取物可能减少部分女性潮热。跨试验异质性大，安慰剂效应常见，长期研究中获益可能减弱。InterLACE联盟观察数据显示频繁大豆食品摄入与后续血管舒缩症状可能性降低相关，但总体效果较小且时间依赖性。目前多数补充剂结论为临时性，需充分有力的标准化随机试验。

其他治疗意义
激素替代疗法（MHT）在围绝经期窗口启动时，雌激素治疗（含或不含孕激素）与减少内脏脂肪堆积、改善胰岛素敏感性、降低空腹血糖和减轻血压升高相关，但并非通用代谢干预，不能逆转晚期肝纤维化，对体重作用有限。临床决策需权衡潜在代谢获益与个体风险，包括乳腺癌、静脉血栓栓塞和中风。妇女健康倡议（WHI）事后分析显示，基线代谢综合征状态可能改变冠状动脉结局，代谢综合征女性接受激素治疗时冠脉事件风险显著高于无代谢综合征者，强调风险分层和个体化评估的重要性。

未来方向与未解问题
围绝经期代谢变化理解已取得进展，但仍存在未解问题。首先，激素治疗对代谢结局的最佳时机、持续时间和配方需专门随机对照试验。其次，基因型指导的精准营养在围绝经期的潜在作用几乎未探索，涉及雌激素代谢（COMT, rs4680）、一碳代谢（MTHFR, rs1801133和rs1801131）和岩藻糖基化（FUT2, rs602662和rs601338）的基因多态性与体重增加、血脂异常和胰岛素抵抗的个体差异相关，提示个性化预防策略的靶点。第三，肠道微生物组在围绝经期发生组成变化，包括多样性降低和促炎分类群增加，微生物组靶向干预（如益生元、益生菌或粪菌移植）能否改变代谢轨迹尚不确定。第四，围绝经期代谢变化与后期神经退行性结局（尤其载脂蛋白E4（APOE4）携带者）的关联需前瞻性研究。最后，大规模前瞻性研究需整合现代成像、转录组和代谢组学方法，绘制围绝经期组织特异性雌激素信号传导，以定义最早可检测改变并确定最佳干预窗口。

结论
围绝经期是激素波动状态，伴随一系列代谢变化，包括内脏肥胖增加、胰岛素敏感性下降、致动脉粥样硬化血脂异常、肝脂肪变性、能量消耗减少和中枢神经内分泌调节改变。许多变化在临床诊断前数年出现，使围绝经期既是脆弱窗口，也是早期风险识别的潜在机会。需进一步研究确定阶段特异性筛查的最佳方法，以及哪些干预措施在围绝经期启动时最有效减缓不良心血管代谢轨迹。