综述：SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和有氧运动对超重或肥胖患者中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的疗效：一项网络荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：Efficacy of SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, and aerobic exercise for moderate-to-severe obstructive sleep apnea in overweight or obese patients: a network meta-analysis

　　

摘要
目的：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种高度流行的睡眠障碍，与肥胖密切相关，并显著增加心血管和代谢疾病的风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和有氧运动通过不同的代谢和生理机制显示出改善OSA的潜力。然而，直接比较其疗效的证据仍然有限。这项网络荟萃分析旨在比较SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和有氧运动对超重或肥胖患者OSA严重程度的影响。方法：研究人员检索了四个电子数据库：PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science，检索截至2025年10月31日发表的文章，无语言限制。分析主要纳入随机对照试验（RCTs）；由于直接比较证据稀缺，也纳入了有限数量的病例对照研究。主要疗效结局是呼吸暂停-低通气指数（AHI）、体重指数（BMI）、平均外周血氧饱和度（SpO₂）和Epworth嗜睡量表（ESS）评分的平均变化。每个网络估计的证据确定性（可信度）使用网络荟萃分析置信度（CINeMA）框架进行评估，该框架将GRADE方法应用于网络荟萃分析。结果：共纳入15项研究（13项RCTs和2项病例对照研究），涉及1,877名参与者。与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂在降低AHI方面表现出最大的降低（均差[MD] = ?15.28次/小时；95% CI，?22.22至?8.35）。它们在降低BMI（MD = ?1.78 kg/m²；95% CI，?2.15至?1.41）和改善平均SpO₂（MD = 0.40%；95% CI，0.25至0.55）方面也显示出与安慰剂相比的显著益处。尽管GLP-1受体激动剂在ESS评分上与安慰剂相比产生了统计学上显著的改善（MD = ?0.20；95% CI，?0.26至?0.14），但这一效应量比ESS的2分最小临床重要差异（MCID）低一个数量级，因此不具有临床意义。有氧运动在该结局的累积排序曲线下面积（SUCRA）分析中排名最高。所有网络估计均未被评为高确定性。GLP-1受体激动剂对BMI的效应被评为中等确定性，对AHI、平均SpO₂和ESS评分与安慰剂相比的效应为低确定性，所有其余比较均为极低确定性，主要原因是研究内偏倚、不精确性和可疑的报告偏倚。结论：与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂降低了AHI和BMI，改善了平均SpO₂，并在SUCRA分析中针对这些结局排名最高。然而，活性干预之间的比较大多不显著，且依赖于间接证据，证据确定性至多为中等，大多数比较为低或极低。因此，这一治疗排序应被视为假设生成性的，而非作为明确临床建议的基础。在这些限制内，这些发现表明，GLP-1受体激动剂可能为管理患有代谢合并症的超重或肥胖OSA患者提供一种有前景的治疗方法，但这仍有待于更大规模、高质量的正面头对头试验加以确认。

**引言**
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种全球高发的睡眠相关呼吸障碍，特征为上气道在睡眠中反复塌陷，导致间歇性缺氧、高碳酸血症和睡眠碎片化。全球约9.36亿成年人受OSA影响，其中约60%的病例与肥胖密切相关。OSA不仅导致日间过度嗜睡、损害生活质量并增加交通事故风险，还是心血管、脑血管和代谢疾病（如高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、卒中、胰岛素抵抗和2型糖尿病）的独立危险因素，构成重大公共卫生负担。持续气道正压通气（CPAP）仍是OSA的传统一线疗法，但长期依从性普遍较差，且作为纯机械通气支持手段，对OSA的核心病理生理驱动因素（尤其是肥胖相关的代谢炎症、液体潴留和自主神经功能紊乱）影响有限。因此，针对OSA潜在机制的综合、可持续干预策略日益受到关注。

鉴于CPAP在改变OSA病理生理学方面的局限性，研究重点转向药物和生活方式干预，直指上气道不稳定的根本原因。肥胖及其相关代谢紊乱在OSA发病中的核心作用，凸显了两种新型药物——钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——作为有前景候选药物的潜力。SGLT2抑制剂通过渗透性利尿和尿糖排泄促进体重减轻，并可能减弱夜间头侧液体移位，从而减少咽周组织水肿和塌陷性。GLP-1受体激动剂发挥强大的中枢食欲抑制和外周减重作用，直接减少颈部脂肪沉积；还可能通过抗炎作用和自主神经功能调节带来额外益处。近期临床证据（如SURMOUNT-OSA试验）显示，某些GLP-1受体激动剂（如替西帕肽）能显著降低OSA患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI），且效应部分独立于体重减轻。同时，有氧运动作为生活方式干预的基石，在多项系统评价中被证实通过多种机制改善OSA严重程度和患者报告症状，包括增强上气道扩张肌功能、改善心肺功能、减轻全身炎症和体重减轻。这些药物和生活方式干预代表互补策略，可能作用于OSA中不同但重叠的病理生理通路。

尽管SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和有氧运动各自在超重或肥胖OSA患者中显示出治疗潜力，但现有证据主要来自每项干预与安慰剂或标准治疗比较的独立研究，缺乏直接的头对头随机对照试验（RCTs）。为填补这一空白，研究人员进行了一项网络荟萃分析，系统识别和综合所有评估SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和有氧运动治疗该人群OSA的临床研究。通过整合直接和间接比较，旨在评估这三种干预类型在降低AHI和BMI、改善Epworth嗜睡量表（ESS）评分以及提高外周血氧饱和度（SpO₂）方面的相对疗效，为超重或肥胖OSA患者的临床决策建立基于证据的治疗排序。

**方法**
**研究注册与报告标准**
本研究严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）扩展版（PRISMA-NMA）进行报告。研究方案未在PROSPERO或任何其他前瞻性系统评价注册库中注册，也未事先发表方案，但资格标准、结局和分析计划在文献检索前已定义，所有预设结局均在本稿件中报告。研究人员承认缺乏前瞻性注册是一个局限性。

**选择标准与研究结局**
纳入满足以下PICOS标准的平行组RCTs和病例对照研究：人群为经多导睡眠图（PSG）或家庭睡眠呼吸暂停测试确诊为中重度OSA（AHI ≥15次/小时）且基线体重指数（BMI）≥25 kg/m²（超重或肥胖）的成人（≥18岁）；排除入组前已接受定期CPAP治疗的患者。干预为SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂或有氧运动治疗OSA；对照为安慰剂或常规治疗（定义为除研究干预外提供的标准化基础管理，包括标准OSA教育如生活方式建议，但排除结构化运动计划、正式热量限制饮食计划及任何基于设备或手术的OSA治疗）。结局为至少一项预设关注结局（AHI、ESS评分、BMI、平均SpO₂）。研究设计为RCTs或病例对照研究。AHI定义为每睡眠小时呼吸暂停事件（口鼻气流≥90%减少持续≥10秒）和低通气事件（气流≥30%减少伴≥3%氧饱和度下降或脑电图觉醒）的总数，由夜间PSG或经验证的家庭睡眠呼吸暂停测试设备测量。中重度OSA定义为基线AHI ≥15次/小时，符合美国睡眠医学会（AASM）分类标准。仅纳入最短随访期为四周的研究。ESS评分为自填问卷，总分0-24分，分数越高表示日间嗜睡越严重。BMI定义为体重（kg）除以身高（m）的平方，由研究人员在基线和干预后使用标准化程序测量。平均SpO₂定义为夜间睡眠研究期间脉搏血氧仪记录的外周血氧饱和度的算术平均值（%），是预设的唯一可合并的氧合指标。

**文献检索策略**
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，时间从建库至2025年10月31日。检索策略结合医学主题词（MeSH）和自由词，英文检索词包括“Obstructive Sleep Apnea”、“Sleep Apnea, Obstructive”、“GLP-1 Receptor Agonist”、“Liraglutide”、“Semaglutide”、“Tirzepatide”、“SGLT2 Inhibitor”、“Dapagliflozin”、“Empagliflozin”、“Canagliflozin”、“Exercise”和“Aerobic exercise”。同时手动筛选纳入研究和相关系统评价的参考文献列表。

**研究选择与数据提取**
两名研究人员独立进行文献筛选（标题/摘要和全文阶段）和数据提取，分歧通过讨论或咨询第三名研究人员解决。使用EndNote X9软件进行文献管理和去重。数据提取使用预先设计的标准化表格，包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、基线患者特征（年龄、AHI）、干预和对照详情（药物类型与剂量、运动方案）及随访时长。

**偏倚风险评估**
RCTs采用Cochrane偏倚风险工具评估，病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。两名独立评审员应用Cochrane工具评估RCTs的方法学质量，涵盖七个领域：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告和其他偏倚来源；每个领域评为低、高或不明确风险。同一评审员使用NOS评估病例对照研究，包括选择、可比性和暴露三个领域，总分0-9星，至少5星认为符合纳入荟萃分析的条件。

**统计分析**
研究人员进行网络荟萃分析，以比较不同干预的效果，综合网络中的直接和间接证据。每个结局的网络几何形状以网络图显示。分析使用Stata/SE 17软件中的mvmeta和network包，采用随机效应一致性模型（限制性最大似然法），以安慰剂为参照。由于每项研究贡献多个相关处理对比，模型为多变量模型：基本参数是每项治疗与安慰剂相比的均差（MD），并假设跨对比的共同研究间方差（τ²）。多臂试验通过network setup内置的数据增强处理。所有结局在同一尺度上报告，因此MD及其95%置信区间（CI）直接合并，并报告每个对比的联赛表。治疗通过平均秩和累积排序曲线下面积（SUCRA）进行排序。研究人员全局性（通过比较一致性模型与无关均值效应模型）和局部性（在闭合环中使用节点分割和环特异性方法）检验一致性假设。当发现实质性偏倚来源时，进行敏感性分析。

**小研究效应评估**
为评估潜在的小研究效应和发表偏倚，研究人员目视检查了至少十项研究支持的结局的比较校正漏斗图。对于少于十项研究的结局，不生成漏斗图。

**证据确定性评估**
使用网络荟萃分析置信度（CINeMA）框架评估每个网络相对治疗效应的证据确定性，该框架适应并操作化了GRADE方法。评估在CINeMA网络应用程序中进行，输入从Stata/SE 17生成的网络估计百分比贡献矩阵。每个网络中的每对比较在六个领域进行评估：研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性。每个领域评为“无担忧”、“一些担忧”或“主要担忧”。研究内偏倚基于研究水平的Cochrane偏倚风险判断和NOS评分，按每项研究对相应网络估计的百分比贡献加权；非随机研究贡献大量信息时评为主要担忧，未盲法结局评估的影响对客观结局（AHI、BMI、平均SpO₂）和主观自报结局（ESS评分）分别判断。报告偏倚基于比较校正漏斗图、贡献研究数量和前瞻性注册情况；对于漏斗图无法可靠解释的结局（平均SpO₂和ESS评分），报告偏倚归类为“可疑”。间接性通过检查贡献研究的人群、干预和对照是否匹配研究问题，以及跨网络的可传递性假设是否合理来评估。不精确性、异质性和不一致性在部分情境化框架中判断，将95% CI和95%预测区间与每个结局的预设最小重要差异（MID）进行比较：AHI为5次/小时，BMI为1 kg/m²，平均夜间SpO₂为1%，ESS评分为2分。CI跨越零值评为不精确性主要担忧；CI跨越MID但未跨越零值评为一些担忧。不一致性使用环特异性方法和侧分割方法评估；由于闭合环仅存在于AHI和BMI网络中，平均SpO₂和ESS网络中不存在不一致性，因此记录为不适用。六个领域判断合并为总体置信度评级：高、中等、低或极低。评级从高置信度开始，每个领域评为一些担忧则降一级，评为主要担忧则降两级，最低为极低。

**结果**
**研究选择**
初始检索四个数据库获得1,563条记录，去重后剩1,189篇。标题和摘要筛选排除1,123篇，剩余66篇进行全文评估，最终纳入15项研究。

**研究特征**
纳入1,877名参与者，来自9个国家和地区：7项研究在美洲（美国、巴西），6项在亚洲（中国、土耳其），2项在欧洲（意大利、西班牙）。参与者平均年龄45-75岁，样本量20-514人。9项试验纳入肥胖参与者，5项纳入超重者。所有15项研究均报告AHI为主要结局，均由夜间PSG测量，低通气定义为气流≥30%减少伴≥3%氧饱和度下降。此外，10项研究报告BMI，7项报告平均SpO₂，6项报告ESS评分。8项研究将SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂或有氧运动与安慰剂比较，7项与常规治疗比较。干预包括SGLT2抑制剂（n=3）、GLP-1受体激动剂（n=5）、常规治疗（n=7）和有氧运动（n=7）。

**研究内偏倚**
15项研究中，2项为病例对照研究，13项为RCTs。RCTs中6项为开放标签，7项为双盲。开放标签RCTs在参与者和人员盲法方面存在高偏倚风险，但随机化过程风险低；分配隐藏和结局评估盲法不明确。双盲RCTs在随机化、分配隐藏和盲法方面风险低，但结局评估盲法仍不明确。无研究显示不完整结局数据或选择性报告偏倚证据。其他潜在偏倚在所有研究中均不明确。两项病例对照研究均获得NOS评分8星，表明方法学质量高。

**结果综合**
**主要结局：AHI平均变化**
所有15项研究报告了五种干预类型的AHI降低。网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和有氧运动均显著降低AHI，MD分别为-15.28次/小时（95% CI -22.22至-8.35）、-13.68次/小时（95% CI -24.77至-2.60）和-12.50次/小时（95% CI -18.41至-6.60）。这三种活性干预与常规治疗之间无显著差异。活性干预之间的两两比较也无统计学显著差异。

**次要结局：BMI平均变化**
10项研究评估了BMI变化。网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂显著降低BMI（MD = -1.78 kg/m²；95% CI -2.15至-1.41），而SGLT2抑制剂和有氧运动与安慰剂无显著差异。头对头比较显示，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂均优于常规治疗（MD = -2.55 kg/m²；95% CI -4.21至-0.90；MD = -1.34 kg/m²；95% CI -2.11至-0.57），且GLP-1受体激动剂显著优于有氧运动（MD = -1.35 kg/m²；95% CI -2.41至-0.29）。

**平均SpO₂平均变化**
7项研究评估了平均SpO₂变化。网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，仅GLP-1受体激动剂显著改善平均SpO₂（MD = 0.40%；95% CI 0.25至0.55）。与常规治疗相比，GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和有氧运动均显著增加平均SpO₂（MD = 2.35%；95% CI 0.16至4.53；MD = 2.60%；95% CI 2.21至3.00；MD = 1.95%；95% CI 0.04至3.86）。活性干预之间的两两比较无显著差异。

**ESS评分平均变化**
6项研究评估了ESS评分降低。网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂显著改善ESS评分（MD = -0.20；95% CI -0.26至-0.14），但整个CI远低于2分的MCID，表明改善无临床意义。SGLT2抑制剂、有氧运动和常规治疗与安慰剂无显著差异。头对头比较显示，SGLT2抑制剂和有氧运动均显著优于常规治疗（MD = -2.11；95% CI -3.31至-0.91；MD = -3.97；95% CI -6.73至-1.21），这是仅有的点估计达到或超过MCID的两个比较。

**排序概率**
SUCRA值显示，GLP-1受体激动剂在降低AHI、降低BMI和改善平均SpO₂方面排名最高，而有氧运动在降低ESS评分方面排名最高。由于活性干预之间仅有一项比较达到统计学显著（GLP-1受体激动剂与有氧运动在BMI上），且所有其他活性-活性比较均不显著，该排序应视为点估计的描述性排序，而非任何活性干预优于另一方的证据。

**不一致性检验**
AHI和BMI在网络中形成闭合环，不一致因子值分别为1.49和2.87，其95% CI包含零，表明无统计学显著不一致性。

**AHI敏感性分析**
排除两项病例对照研究后，仅基于13项RCTs的重新分析显示，GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和有氧运动与安慰剂相比仍显著降低AHI，效应大小、统计显著性和治疗排序与主分析一致，表明AHI结果稳健。

**研究间偏倚**
比较校正漏斗图显示AHI轻度不对称，BMI在较小标准误研究中大致对称，提示可能存在轻微发表偏倚。平均SpO₂和ESS评分因研究数量不足未进行漏斗图评估。

**证据确定性**
40个网络比较中，无比较被评为高确定性：1个为中等，4个为低，35个为极低。AHI方面，GLP-1受体激动剂与安慰剂比较为低确定性，因研究内偏倚和可疑报告偏倚降级；有氧运动与安慰剂比较为极低确定性，因异质性和研究内偏倚；SGLT2抑制剂与安慰剂比较为极低确定性，因病例对照研究贡献较大和不精确性。BMI方面，GLP-1受体激动剂与安慰剂比较为中等确定性，是唯一达到中等确定性的估计，因研究内偏倚低、精确且完全超出MID，仅因可疑报告偏倚降一级。平均SpO₂和ESS评分方面，无比较超过低确定性，GLP-1受体激动剂与安慰剂比较为低确定性，因效应虽精确但临床意义微小。

**讨论**
研究人员总结了关键发现：所有三种活性干预均优于安慰剂改善AHI，GLP-1受体激动剂排名最高，但活性干预间比较不显著；GLP-1受体激动剂在降低BMI和改善平均SpO₂方面排名最高，有氧运动在改善ESS评分方面排名最高。证据确定性至多为中等，大多数比较为低或极低，因此治疗排序应视为假设生成性。AHI分析显示，尽管各干预降低AHI超过5次/小时的MCID，但平均患者治疗后AHI仍≥15次/小时，表明疗效不完整。BMI方面，GLP-1受体激动剂减重效果显著，但仅有氧运动比较达到统计学显著且证据确定性极低。平均SpO₂方面，仅GLP-1受体激动剂优于安慰剂。ESS评分方面，GLP-1受体激动剂改善但无临床意义，有氧运动和SGLT2抑制剂仅在优于常规治疗时达到MCID。

**证据确定性与临床建议意义**
置信度受限于研究内偏倚、不精确性和报告偏倚，且缺乏头对头试验意味着活性干预比较完全依赖间接证据。在GRADE框架内，低或极低确定性证据最多支持条件性（弱）建议，不能证明改变一线实践。因此，研究人员将发现解读为基于证据的假设优先序，而非明确治疗排序。GLP-1受体激动剂降低BMI的中等确定性估计是最可靠发现，与肥胖试验证据一致；AHI的低确定性估计方向一致且生物学合理，但获益幅度仍不确定。相反，GLP-1受体激动剂对平均SpO₂和ESS评分的统计显著但临床无关效应表明，仅统计显著性不足以支持临床建议。

**研究局限性**
这是首个比较GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和有氧运动在超重或肥胖OSA患者中的网络荟萃分析，但存在若干局限性：干预方案、随访时长和患者特征存在中度异质性；常规治疗内容变异削弱可传递性假设；比较校正漏斗图显示AHI和BMI轻度不对称，提示潜在发表偏倚；分析主要关注中期生理标志物和问卷结局，未系统评估长期心血管硬终点、安全性事件或健康经济指标；证据确定性经正式评估，仅一个比较为中等，四个为低，其余35个为极低。

**未来研究方向**
未来研究应优先开展大规模、长期、头对头RCTs，直接比较这些干预并纳入硬临床终点；整合多导睡眠图微观结构分析、先进影像学（如动态MRI）和分子生物学方法，以阐明各干预改善OSA的具体病理生理机制；研究联合疗法（如GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂与有氧运动结合）是否产生协同效应。

**结论**
这项网络荟萃分析提示，在超重或肥胖OSA患者中，GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和有氧运动可能分别降低AHI（相对于安慰剂）。在SUCRA分析中，GLP-1受体激动剂在AHI、BMI和平均SpO₂方面排名最高，有氧运动在ESS评分方面排名最高。由于缺乏直接头对头证据且活性干预间比较大多不显著，这些排序不确立任何干预的优越性。GLP-1受体激动剂仍可能代表超重或肥胖OSA患者的一种有前景干预，但需在大规模头对头RCTs中确认后才能做出明确临床建议。经正式评估，证据确定性仅一个比较为中等，其余为低或极低，因此治疗排序应视为假设生成性，尚不足以支持强烈临床建议。同样重要的是，观察到的获益不完整：尽管AHI降低超过5次/小时MCID，但平均患者在所有三种干预后仍保持AHI≥15次/小时，仍处于中重度范围。因此，这些干预应被视为辅助手段，可减轻但非消除超重或肥胖患者的OSA。