《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Exercise and Circadian Rhythm Regulation: Mechanisms, Resilience, and Therapeutic Potential for Neurological Diseases
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背景：昼夜节律调控睡眠-觉醒周期、激素分泌、代谢和免疫反应。这些节律的紊乱与多种神经系统疾病的发生和进展相关。新出现的证据表明，运动作为一种非光授时因子（non-photic zeitgeber），可通过调节核心时钟基因表达、同步激素和代谢节律以及减轻神经炎症
背景：昼夜节律调控睡眠-觉醒周期、激素分泌、代谢和免疫反应。这些节律的紊乱与多种神经系统疾病的发生和进展相关。新出现的证据表明，运动作为一种非光授时因子（non-photic zeitgeber），可通过调节核心时钟基因表达、同步激素和代谢节律以及减轻神经炎症，在中枢和外周水平调节昼夜节律功能。通过这些机制，运动增强昼夜节律的振幅、稳定性和相位对齐，并可能促进生理韧性（resilience）。
综述：本综述总结了运动支持昼夜节律稳态的分子和系统机制，并讨论了这些机制与卒中和阿尔茨海默病的相关性。在这两种疾病中，昼夜节律失调均参与氧化应激、神经炎症和神经血管修复受损等病理过程。通过恢复昼夜节律对齐，适时进行的运动可能通过影响神经可塑性、免疫调节和代谢同步化来改善神经系统结局。
总结：综合来看，当前证据可能表明，运动是一种有前景的非药物策略，可增强昼夜节律韧性、降低疾病易感性并支持神经功能恢复。
1 引言
昼夜节律对哺乳动物多种生理和行为过程至关重要，以24小时为周期运行。这些节律主要由位于下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）控制，其作为身体内部时钟的中枢起搏器。SCN同步全身的外周振荡器，调控睡眠-觉醒周期、激素分泌和体温等重要功能。虽然SCN通过内在机制维持其功能，但节律也受到外部线索（称为授时因子，zeitgebers）的影响，包括光照、饮食模式、体力活动和环境温度。光照被认为是最强效的授时因子，直接作用于SCN，帮助昼夜节律系统与外界光-暗周期对齐。然而，非光授时因子，如体力活动、饮食和温度，也被证实是昼夜节律的强效调节因素。运动在调节生物钟方面显示出显著潜力，尤其当昼夜节律失调（如轮班工作或时差）时，可帮助恢复同步性。新出现的证据还表明，昼夜节律与神经系统疾病之间存在双向关系，昼夜节律紊乱既促进多种神经系统疾病的发生，也推动其进展。已有综述探讨了运动作为非光授时因子的作用及其在骨骼肌时钟、代谢稳态、运动时机、轮班适应和代谢疾病中的角色，但运动、昼夜节律与神经系统疾病之间的关系尚未得到系统关注。越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱参与神经系统疾病的发生和发展。节律改变可能加剧神经炎症、氧化应激、代谢功能障碍和组织修复受损，从而恶化疾病病理和临床结局。因此，改善昼夜节律对齐的策略可能对神经系统疾病具有治疗潜力，运动即为其中一种。运动除对心血管和代谢健康有公认益处外，还可通过多种途径影响昼夜节律调节。实际上，运动已被证明可影响时钟基因表达、同步中枢和外周振荡器，并调节激素和代谢节律。这些效应可能增强昼夜节律的稳定性和鲁棒性，并帮助在应激或疾病条件下维持生理稳态。此外，运动诱导的免疫、内分泌和代谢信号变化也可能促进外周组织与中枢昼夜节律系统之间的通讯。本综述总结运动对昼夜节律影响的现有证据，并讨论其对神经系统疾病的潜在意义。重点聚焦运动影响昼夜节律调节的分子和生理机制，并探讨这些机制在卒中和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中可能如何参与疾病改善。选择这两种疾病部分是因为它们为昼夜节律功能紊乱提供了有用的范例。在卒中中，急性脑损伤后出现昼夜节律紊乱，并与神经炎症、血管功能障碍和恢复受损相关。相比之下，AD以睡眠-觉醒节律进行性破坏、神经变性和代谢异常为特征。尽管潜在机制不同，昼夜节律失调在这两种疾病中均促进疾病进展。最后，讨论昼夜节律韧性的概念，并强调适时运动作为维持昼夜节律稳态、降低疾病易感性和支持神经恢复策略的潜力。
2 运动诱导的昼夜节律重塑
运动诱导的昼夜节律重塑应被理解为一种主动的生物适应，而非简单的授时效应。重复运动产生节律性能量应激、氧化还原信号、线粒体重塑、神经内分泌激活和瞬时免疫扰动，这些均影响中枢和外周时钟系统。机制上，AMPK-SIRT1-BMAL1信号通路、PGC-1α依赖性线粒体调节、运动诱导的表观遗传重塑以及免疫-时钟耦联为体力活动与增强的昼夜节律振幅、稳定性和同步化提供了合理联系。这一框架有助于解释为何规律且适时运动可改善昼夜节律紊乱并促进神经系统疾病中的生理韧性。值得注意的是，运动时机在昼夜节律重塑中也发挥重要作用。早晨和晚间运动对中枢和外周振荡器产生不同的相移效应，有助于长期昼夜节律可塑性。啮齿动物和人类研究的证据表明，代谢、激素和免疫通路的重复激活可强化SCN与外周时钟之间的耦联，建立更具韧性的昼夜节律网络，以抵抗环境和病理扰动。
2.1 振幅增强与系统同步化
长期运动最显著的作用之一是在多个生物学水平上增强节律振幅。规律体力活动增加骨骼肌、肝脏和血管组织中核心时钟基因（包括Bmal1、Per2和Cry1）表达的振荡范围，从而产生更强的节律性。这种放大被认为涉及代谢信号通路，包括AMPK和SIRT1介导的BMAL1信号调节以及PGC-1α依赖性线粒体调节，这些通路将重复性能量应激转化为对外周时钟机制的强化。在系统水平，运动通过同步内分泌和自主神经输出与SCN活动来促进外周时钟之间的耦联。循环激素如皮质醇、胰岛素和脂联素在长期运动训练后表现出更大的节律振幅，反映下丘脑-垂体-外周反馈的增强。此外，肌肉因子（包括白细胞介素-6、鸢尾素和脑源性神经营养因子）的节律性分泌将肌肉活动与中枢和外周计时网络联系起来。这些协调反应增强昼夜节律一致性，并在24小时周期中支持最佳能量分配、血管功能和神经元兴奋性。
2.2 稳定性与抗应激韧性
除增强昼夜节律振幅外，规律运动还可提高昼夜节律系统的韧性。运动在时差、睡眠剥夺和慢性应激等挑战性条件下稳定振荡周期。实验模型表明，自愿或强迫运动的预训练可加速光相移范式的重新授时，并减轻SCN与外周器官之间的内部去同步化。机制上，这种稳定涉及应激反应通路如AMPK、SIRT1和HSP70，它们维持氧化还原平衡并在氧化应激下保持细胞计时功能。运动诱导的NAD+可利用性增加支持SIRT1介导的BMAL1和PER2去乙酰化，增强转录反馈的精度，并缓冲时钟免受代谢噪声干扰。这些分子适应有助于昼夜节律系统在环境或生理应激下维持时间完整性。临床上，习惯性运动相关的节律稳定性增强与睡眠效率改善、皮质醇反应性降低和情绪稳定性提高相关，表明昼夜节律韧性有助于体力活动的许多心理和代谢益处。
2.3 分子、代谢和免疫同步化的整合
运动作为一种整合力量，使代谢和免疫领域的分子与系统振荡对齐。代谢组学分析显示，重复运动可引导葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的节律性波动，促进代谢过程的时间组织。AMPK和PGC-1α信号的激活协调线粒体生物发生，并将细胞能量状态与核心时钟的转录振荡对齐。同时，运动对免疫节律性产生显著影响。规律训练通过糖皮质激素和交感神经节律增强白细胞运输、细胞因子释放和小胶质细胞活性的昼夜变异。这些免疫振荡影响中枢时钟计时和神经炎症，形成体力活动与昼夜节律平衡之间的自我强化循环。总之，慢性运动将昼夜节律系统转变为高振幅、抗应激和代谢连贯的网络，支持最佳生理功能。这种重塑超越简单授时，代表一种持久适应，增强身体预期、应对和恢复环境及内部扰动的能力。这些昼夜节律适应在神经系统疾病中具有相关性，因为昼夜节律紊乱在这些疾病中常见且具有临床意义。理解运动诱导的重塑如何与疾病相关的昼夜节律紊乱相互作用，有助于阐明其治疗潜力。表1总结了昼夜节律靶向运动干预的关键操作参数。
3 神经系统疾病中的昼夜节律紊乱及运动的治疗潜力
3.1 卒中
近年来，卒中与昼夜节律的关系日益受到关注。卒中后昼夜节律被扰乱，导致神经功能缺损、恢复受损和更差的功能结局。昼夜节律失调还可加剧卒中后炎症和氧化应激，增加缺血损伤并限制恢复。尤其是，昼夜节律紊乱促进促炎反应，同时损害抗炎机制。近期研究表明，中性粒细胞功能的昼夜节律调节影响卒中结局。中性粒细胞活化和NET形成在一天中变化，损害侧支灌注，导致更大的梗死体积和更差的神经结局。昼夜节律计时还塑造卒中后更广泛的免疫反应，包括血、脾和脑中的免疫细胞运输。非活动期发生的卒中与活化T细胞浸润增强和外周免疫动态改变相关。在一项超过17,000例患者的全国多中心队列中，夜间发病的缺血性卒中比日间发病卒中具有更大的神经严重程度、更高的早期神经恶化风险和更差的功能结局。这些观察表明，改善昼夜节律对齐的干预措施（包括适时运动）可能促进恢复。昼夜节律计时也可能导致神经保护疗法转化失败，因为若干在夜间活动的啮齿动物非活动期有效的干预措施在活动期（更接近日间卒中患者的昼夜节律背景）失去疗效。值得注意，近期进展已确定昼夜节律时钟系统是改善卒中预后的潜在治疗靶点。昼夜节律调节参与神经保护、免疫平衡、组织修复、炎症、神经发生和血管完整性相关通路。在这种背景下，运动作为强效非光授时因子，可能代表一种改善昼夜节律对齐和支持卒中后恢复的实用策略。然而，运动的有益效应在多大程度上具体通过昼夜节律时钟调节介导仍不清楚。旨在优化昼夜节律对齐的靶向运动干预可能因此提供改善功能恢复和长期结局的新方法。但重要的是，昼夜节律时钟调节不应被视为完全保护性的。尽管BMAL1信号与血管完整性、代谢稳态和抗炎调节相关，其效应似乎取决于损伤阶段、细胞类型、昼夜节律相位和时钟操作方式。这些发现表明，运动诱导的昼夜节律重塑是一个背景依赖过程，而非简单的时钟活性增强。未来研究应阐明运动介导的时钟调节在何时及何种条件下有益。
3.1.1 缺血性卒中
缺血性卒中是卒中最常见的亚型，由血栓或栓子形成引起的脑血流阻塞所致。卒中发病率在清晨达到高峰，与血压升高、交感神经活动增强和血小板聚集增加一致。褪黑素是关键的昼夜节律调节因子，具有神经保护特性，在缺血性卒中患者中常被扰乱。常见褪黑素起始时间延迟，且与较差的功能结局相关。运动显示出恢复褪黑素节律的潜力，尤其是晨间运动，可提前褪黑素起始并改善神经血管恢复。此外，在受控暗光条件下的运动已被证明可诱导褪黑素节律相移，特别是相位延迟。重复中等强度运动可显著延迟褪黑素起始时间，强调运动时机相对于内源性昼夜节律相位的重要性。在年轻和老年受试者中，暗光条件下单次低强度夜间运动也可诱导显著的相位延迟，表明即使较低强度的运动也能有效移动昼夜节律，且相移效应在不同年龄组中保留。分子水平上，包括BMAL1和PER2在内的时钟基因破坏也参与缺血性卒中病理。这些基因调节血管生成、神经元存活和炎症反应等关键过程，对卒中后恢复至关重要。失调的免疫反应（如IL-6和TNF-α等促炎细胞因子过度产生）促进缺血性卒中后继发性脑损伤。运动已被证明可通过上调免疫细胞中BMAL1和PER2等时钟基因来恢复免疫平衡，减少促炎细胞因子产生并增强抗炎途径。运动可使巨噬细胞迁移和细胞因子分泌等免疫细胞活性与昼夜节律系统对齐，帮助优化炎症消退和组织修复的时机。运动激活的低氧诱导因子-1（HIF-1）通过促进血管生成和减少氧化应激进一步支持恢复，从而减轻继发性损伤。通过靶向昼夜节律功能障碍，运动可能提供一种有前景的非药物干预，以增强恢复并减少缺血性卒中相关长期并发症。
3.1.2 脑内出血
脑内出血（ICH）也与昼夜节律紊乱相关。新出现的证据表明，昼夜节律时钟机制破坏可能通过炎症和代谢途径的失调促进ICH后继发性脑损伤。昼夜节律时钟的分子组分，包括BMAL1、CLOCK、PER和CRY，日益被认为是出血后脑损伤的重要调节因子。实验性ICH模型显示BMAL1表达显著降低，而BMAL1过表达抑制氧化应激和炎症反应，从而减轻脑水肿和神经功能缺损。相反，BMAL1缺陷与NF-κB激活增强和促炎细胞因子产生增加相关，可能在昼夜节律紊乱条件下加剧神经炎症。这些发现表明，昼夜节律相关分子的破坏可能代表促进ICH后脑损伤的新型病理机制，靶向BMAL1和其他时钟基因可能为ICH提供潜在治疗策略。运动疗法可能通过帮助调节昼夜节律来提供ICH后神经保护，该机制可抑制神经炎症和促进血管修复。体力活动上调外周组织中的昼夜节律时钟基因表达，包括运动后骨骼肌中BMAL1和PER2表达增加，规律运动还可改善昼夜节律同步化，稳定免疫反应和血管张力等生理波动。流行病学研究表明，习惯性体力活动对ICH结局有积极影响。一项前瞻性研究发现，卒中前体力活动水平较高的患者在ICH发病时神经功能缺损较轻，30天死亡率显著低于久坐个体。具体而言，活动患者出现轻度神经功能缺损的几率约为3.6倍，一个月死亡率降低70%。在ICH动物模型中，适时引入的康复运动促进神经再生，有利于循环干细胞和祖细胞募集至受损大脑。这一过程支持病灶周围神经发生和血管生成，并伴随BDNF表达增加。在动物实验中，发病1周内开始康复的ICH模型比2.5周后开始康复的模型表现出更好的运动功能恢复。在早期干预组中，神经元激活和可塑性相关标志物表达显著增强。尽管运动通过昼夜节律相关信号发挥神经保护作用的确切机制尚未完全明了，但基于运动的干预靶向昼夜节律分子机制可能为减少ICH后继发性脑损伤和改善功能恢复提供有前景的方法。
3.1.3 蛛网膜下腔出血
与缺血性卒中和ICH类似，蛛网膜下腔出血（SAH）与昼夜节律紊乱相关。动脉瘤性SAH也表现出特征性的发病昼夜节律模式，在早晨和傍晚出现高峰。严重脑损伤可影响SCN，导致激素分泌和自主神经系统功能改变。有报道称褪黑素分泌节律紊乱，部分患者失去正常的昼夜模式，提示SCN和下丘脑-松果体轴功能障碍。此外，SAH后全身免疫和炎症反应被激活，可能破坏细胞因子分泌的正常昼夜振荡。急性期IL-6和IL-1β等促炎细胞因子持续升高也会损害昼夜节律调节。褪黑素和皮质醇节律、体温调节以及炎症活动的这些改变可能加剧SAH后继发性脑损伤和全身并发症。昼夜节律时钟基因表达在SAH中的作用受到关注。近期研究表明，SAH发病时机可能影响脑损伤严重程度。在小鼠模型中，高时钟基因表达期间诱导的SAH产生较轻损伤，而低表达期间的SAH导致更差结局。这表明昼夜节律时钟基因有助于出血后稳态，其破坏可能削弱大脑韧性。在SAH患者中，脑脊液中观察到昼夜节律基因失调，Per2水平急性升高，而外周血表达不变。此外，血红素加氧酶-1（HO-1）和一氧化碳（CO）在SAH后调节昼夜节律基因。HO-1缺陷减少PER1、PER2和NPAS2表达，加重脑损伤，而CO恢复其振荡并提供神经保护。这些发现表明昼夜节律紊乱可能影响早期脑损伤和迟发性脑血管痉挛，突显其作为治疗靶点的潜力。运动疗法也在被研究作为SAH后潜在的神经保护策略。尽管急性期无法进行高强度体力活动，但恢复期的康复和中等强度运动可能帮助重新同步紊乱的昼夜节律并改善神经结局。运动可能使褪黑素分泌正常化，改善睡眠质量，稳定HPA轴功能，并促进皮质醇节律恢复。早期康复与SAH患者更少的并发症和更好的功能结局相关，表明体力活动可能稳定全身稳态并促进神经可塑性。此外，运动可能增强抗氧化酶活性和内皮功能，潜在地减少SAH后脑血管痉挛和血脑屏障功能障碍。例如，有氧运动被提出可调节血管活性物质的昼夜节律，如一氧化氮释放的昼夜波动，这可能有助于SAH后血管修复和稳态。尽管临床证据仍有限，早期活动和康复似乎是安全且有益的。未来研究应探索将运动疗法与昼夜节律调节策略相结合是否能进一步改善SAH后的神经预后。
3.2 阿尔茨海默病
与以脑损伤后急性昼夜节律紊乱为特征的卒中不同，阿尔茨海默病（AD）涉及慢性进行性的昼夜节律组织丧失。AD中的昼夜节律功能障碍与睡眠-觉醒碎片化、脑区间的同步受损、代谢异常和持续性神经免疫激活相关。这些改变可能促进疾病进展和认知衰退，提示增强昼夜节律调节的干预措施（包括运动）可能具有治疗潜力。临床上，AD常伴有昼夜节律紊乱，包括睡眠-觉醒周期碎片化和“日落综合征”行为激越。研究估计约25%–66%的AD患者经历显著睡眠紊乱。这些问题常在临床诊断前出现，提示昼夜节律功能障碍是AD的早期事件。在分子水平，AD病理直接破坏昼夜节律时钟。淀粉样蛋白-β促进核心时钟蛋白BMAL1降解，而tau在SCN中的积累与PER2和BMAL1等时钟基因表达改变相关。这些变化导致激素节律减弱，包括夜间褪黑素分泌减少，并进一步损害睡眠-觉醒调节。AD中的炎症和代谢功能障碍进一步加重这些效应，因为慢性神经炎症可抑制胶质细胞中的BMAL1，而大脑中BMAL1缺陷加剧氧化损伤。这表明时钟紊乱可能加重线粒体应激并增加神经元易感性。运动已被提出作为AD的神经保护干预措施，主要基于临床前证据，并得到临床研究的初步支持。在转基因AD小鼠模型中，规律运动通过多种机制减少Aβ负荷并保持认知功能。运动通过将小胶质细胞转向抗炎状态来调节神经炎症，减少海马中IL-1β和TNF-α，同时增加IL-10。它还减轻氧化应激，表现为脂质过氧化降低和抗氧化酶活性增加。一个关键通路涉及SIRT1，一种长寿相关去乙酰化酶和时钟调节因子。APP/PS1小鼠中的跑台运动激活SIRT1，促进非淀粉样蛋白生成性APP加工并减少Aβ产生。运动还上调BDNF等神经保护因子及下游信号通路（包括CREB和PI3K-Akt），支持突触可塑性和记忆。除这些疾病特异性效应外，运动作为非光授时因子可增强昼夜节律。增加日常活动倾向于使AD患者的睡眠-觉醒周期正常化。观察性研究表明，步行较多的痴呆患者表现出更好的睡眠质量和更少的日落激越。对照试验进一步证明，中等强度运动可减少夜间觉醒并延长睡眠持续时间。通过改善睡眠连续性和褪黑素节律，运动可能进一步增强夜间脑内毒素的胶质淋巴系统清除。总之，AD中的运动干预通过减少淀粉样蛋白和炎症、改善线粒体抗氧化防御以及重新对齐昼夜节律振荡器来应对多种病理方面。这些综合效应可减缓神经变性和改善行为症状。然而，运动与AD中昼夜节律调节之间联系的具体机制仍未被充分理解，需要进一步研究以阐明这些相互作用如何促进治疗结局。
4 总结与未来展望
在过去几年中，体力运动已成为昼夜节律功能的重要行为调节因子。它支持日常节律，增强其振幅，并促进中枢和外周振荡器之间的同步化。通过分子、代谢、免疫和神经血管机制，运动有助于改善睡眠质量、代谢效率和大脑韧性。这些效应在神经系统疾病中可能具有相关性，因为昼夜节律紊乱日益被认为是促进疾病进展和损害恢复的因素。尽管证据不断积累，但仍有几个重要问题尚未解决。运动对昼夜节律的影响可能因年龄、性别、时间类型和疾病状态而异，但这些差异背后的因素尚未完全明确。未来研究应阐明运动时机和疾病阶段如何影响昼夜节律调节和临床结局。此外，新出现的证据表明，运动不仅应被视为一种生活方式干预，还应被视为影响全身时间组织的因素。运动的益处可能不仅取决于运动量，还取决于其相对于个体昼夜节律相位和疾病状态的时机。这一概念提出了运动可能在神经系统疾病中作为一种实用的行为计时疗法。如果确实如此，将需要可靠的方法来评估昼夜节律状态和反应性。因此，一个重要挑战是开发昼夜节律韧性的可靠生物标志物。当前测量通常聚焦于单个昼夜节律输出，可能无法完全反映昼夜节律系统适应生理应激或疾病的能力。改进的生物标志物可促进个性化运动处方，并帮助识别最可能从基于昼夜节律的干预中获益的个体。最终，昼夜节律生物学、运动生理学和临床神经学的进一步整合可能为开发靶向干预提供新机会。确定特定疾病背景下运动的最佳时机、强度和持续时间，可能有助于为与昼夜节律紊乱相关的疾病制定个体化方法。因此，运动不仅应被视为生活方式干预，还应被视为维持昼夜节律稳态和支持长期神经健康的潜在策略。
