《Andrology》：Effect of Testosterone Treatment on Leucocyte Telomere Length in Men: Results From a Randomised Placebo-Controlled Trial
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背景：老年男性中较低的睾酮浓度与较差的健康结局相关。目的：研究人员探讨了在生活方式干预的背景下，睾酮治疗是否能调节糖耐量异常（IGT）或新诊断2型糖尿病（T2D）的超重男性的白细胞端粒长度，这是一种假设的生物衰老标志物。参与者与方法：研究人员对一项随机、安慰剂
背景：老年男性中较低的睾酮浓度与较差的健康结局相关。目的：研究人员探讨了在生活方式干预的背景下，睾酮治疗是否能调节糖耐量异常（IGT）或新诊断2型糖尿病（T2D）的超重男性的白细胞端粒长度，这是一种假设的生物衰老标志物。参与者与方法：研究人员对一项随机、安慰剂对照试验进行了二次分析，对象为50至74岁、腰围≥95 cm且伴有血糖异常（ACTRN12612000287831）的男性。所有男性均接受了基础生活方式干预计划，并被随机分配接受每3个月一次的肌肉注射十一酸睾酮（1000 mg）或安慰剂治疗，为期2年。通过多重定量聚合酶链反应测定白细胞端粒长度，并表示为相对端粒长度，即端粒DNA与单拷贝对照基因β-珠蛋白的比值。结果：共有720名参与者，年龄为60±6岁（平均值±标准差），38%的参与者身体质量指数（BMI）为30–34.99 kg/m2，44%≥35 kg/m2。基线时，睾酮治疗组男性（N = 375）的平均rTL为1.63±0.27，安慰剂组男性（N = 345）为1.61±0.28。2年后，平均rTL分别为1.61±0.28和1.58±0.29。2年治疗后，睾酮治疗组男性的rTL变化为?0.02±0.15，安慰剂组为?0.03±0.12。在调整基线值后，睾酮治疗对第2年的rTL没有影响（平均差异0.01 [95% CI，?0.01至0.03]，p = 0.24）。对于从基线到第2年的rTL变化，结果相似。结论：在该组男性中，睾酮治疗对端粒长度没有影响。有必要开展更长期治疗的更大规模研究。
衰老是一个复杂的生物学过程，伴随着身体机能的逐渐衰退以及患病风险的增加。老年男性的平均睾酮浓度普遍低于年轻男性，这主要与衰老过程中并发症的累积负担有关。既往观察性研究表明，中老年男性睾酮浓度降低与多种不良健康结局相关，包括2型糖尿病风险增加以及脑卒中、痴呆和死亡率的上升。尽管已有随机对照试验证实睾酮干预可改善特定中老年男性的性功能、骨密度，并降低2型糖尿病风险，且短期未发现严重心血管或前列腺不良事件，但循环睾酮浓度下降在男性衰老过程中究竟是健康状况恶化的生物标志物，还是导致疾病的可调节风险因素，目前仍未明确。端粒是位于染色体物理末端的重复核苷酸序列，可保护染色体免受融合与降解。在细胞有丝分裂周期中发生的端粒进行性缩短与细胞衰老密切相关。由于外周血白细胞端粒长度（LTL）易于获取且已被广泛用作生物衰老的标志物，且针对睾酮浓度与LTL相关性的观察性研究结果有限且不一致，缺乏以LTL为结局的随机对照试验。因此，研究人员假设睾酮治疗能延缓男性生物学衰老，具体表现为增加LTL，并设计了该研究以探究此假设。该研究最终指出，睾酮治疗对特定中老年男性的端粒长度没有影响，建议未来开展规模更大、时间更长的研究，该论文发表在《Andrology》期刊，对于客观评估睾酮在抗衰老领域的临床意义具有重要指导价值。
研究人员针对该假设开展了T4DM（预防2型糖尿病的睾酮干预研究）的二次分析。队列来源为澳大利亚珀斯、阿德莱德等城市招募的参与者，最终纳入720名提供基线及2年DNA样本的男性。研究主要采用的关键技术包括：使用多重定量聚合酶链反应（PCR）方法测定LTL，通过计算端粒DNA与单拷贝对照基因β-珠蛋白含量得出比值（T/S ratio）作为相对端粒长度；运用液相色谱-质谱法精确测定血清睾酮、雌二醇和双氢睾酮浓度；使用双能X线吸收法评估全身脂肪质量；并采用线性回归模型进行消基线等数据的统计学分析与多重校正。
分析队列特征：研究比较了提供DNA样本的720名与缺失样本的287名参与者的基线特征。结果显示，被纳入分析的参与者更有可能有2型糖尿病家族史、基线空腹血糖略高、更易被新诊断为2型糖尿病，且出生于澳大利亚的比例较高，抑郁评分较低。两组在其他基线特征方面基本相当。
安慰剂与睾酮组男性的LTL分布：在基线时，随机接受安慰剂与睾酮治疗的男性的rTL分布相似（T/S ratio分别为1.61±0.28和1.63±0.27）。在第2年时，两组的rTL分布依旧相近（T/S ratio分别为1.58±0.29和1.61±0.28）。从基线至第2年期间，两组的平均T/S ratio均出现轻微下降，安慰剂组为?0.03，睾酮组为?0.02，均无统计学意义。
睾酮治疗对rTL的影响：在调整基线T/S ratio后，睾酮治疗组与安慰剂组在第2年的rTL不存在显著差异（T/S ratio平均差异0.01，95% CI为?0.01至0.03）。同时，从基线到第2年T/S ratio的变化量在两组之间十分相近，且在调整基线T/S ratio后无显著差异。
补充分析：研究人员将基线至第2年rTL变化分类，发现睾酮组和安慰剂组中T/S ratio保持稳定者比例相近，存在相当大的个体差异。当引入基线年龄、BMI、2小时血糖、抑郁评分等变量进行调整后，睾酮治疗对第2年T/S ratio的影响结果并未改变。即使调整2年内脂肪量和口服糖耐量测试2小时血糖浓度的变化，整体结果仍未改变。此外，在睾酮治疗组男性中，T/S ratio的变化与睾酮、双氢睾酮及雌二醇浓度的变化之间无相关性，提示睾酮及其代谢产物对LTL均无明显影响。
讨论部分指出，这是首个以端粒长度为结局探讨睾酮干预效果的随机对照试验。既往的观察性研究对于睾酮及其代谢物（如双氢睾酮、雌二醇）与LTL的相关性结论并不一致。本研究通过明确的随机给药证实，2年的睾酮治疗无法改变男性的LTL。这表明睾酮及其活性代谢产物在介导LTL改变中不存在因果关联。即便睾酮会在体内代谢为双氢睾酮和雌二醇，这些激素水平的显著升高并未带来端粒长度的改善或恶化。研究结论强调，在中老年腹型肥胖且伴有IGT或新诊断T2D的男性群体中，在生活方式干预的基础上进行2年的睾酮治疗对其端粒长度没有影响，这一发现否定了睾酮能够调节端粒长度的假设。由于测定方法相对保守，且作为生物标志物的LTL在生物体内改变缓慢，2年的治疗期可能对于检测端粒长度的改变时间过短。未来仍需更长期、更大规模的试验来确证男性的性生活激素干预是否能影响端粒长度。目前，应继续鼓励通过健康的生活方式延缓衰老。
